Фенотип хронического системного низкоинтенсивного воспаления: клиническое значение, причинные факторы и подходы к терапии

Фенотип хронического системного вялотекущего воспаления (ФСВ) — это состояние, на которое четко указывает двух-четырехкратное повышение уровней таких медиаторов воспаления в сыворотке крови, как интерлейкин-6 и С-реактивный белок. В развитие ФСВ вовлечены также многие другие клеточные и молекулярные медиаторы воспаления. ФСВ обычно возникает у пожилых лиц, поэтому известно также как «воспаление при старении» и является неотъемлемой частью старения иммунной системы. Причиной ФСВ могут быть стойкие вирусные инфекции, такие как хроническая цитомегаловирусная инфекция, клеточное старение и неспособность в связи с этим устранять деградированные материалы и продукты жизнедеятельности, дисбиоз и нарушение проницаемости кишечника, ожирение и другие факторы. Значительное число доказательств подтверждает, что ФСВ является важным фактором, способствующим развитию хрупкости и многих других неблагоприятных для здоровья хронических состояний, связанных со старением. Многие медиаторы воспаления и их регуляторные механизмы при ФСВ могут служить потенциальными мишенями для терапевтического вмешательства. Однако при разработке новых интервенционных стратегий лечения ФСВ и связанных с ним хронических состояний следует принимать во внимание сложность воспалительной сети. Нефармакологические вмешательства, такие как ограничение калорийности пищевого рациона и физические упражнения, оказывают благотворное влияние на ФСВ и его причины, что, в свою очередь, может принести существенную пользу для здоровья. Метформин и ресвератрол обладают противовоспалительными свойствами и могут служить в качестве многообещающих терапевтических средств для лечения хронического низкоинтенсивного системного воспаления и хрупкости.

1. Баздырев Е.Д., Поликутина О.М., Каличенко Н.А., Слепынина Ю.С., Учасова Е.Г., Барбараш О.Л. Показатели системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца и патологией респираторной системы. Сибирский журнал клинической и экспериментальной медицины. 2017;32(3):43–49. DOI: 10.29001/2073-8552-2017-32-3-43-49

2. Mihai S., Codrici E., Popescu I.D., Enciu A.M., Albulescu L., Necula L.G., Mambet C., Anton G., Tanase C. Inflammation-Related Mechanisms in Chronic Kidney Disease Prediction, Progression, and Outcome. J. Immunol. Res. 2018;2018:2180373. DOI: 10.1155/2018/2180373.

3. Arnold N., Lechner K., Waldeyer C., Shapiro M.D., Koenig W. Inflammation and Cardiovascular Disease: The Future. Eur. Cardiol. 2021;16:e20. DOI: 10.15420/ecr.2020.50

4. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Полиморбидность, старение иммунной системы и системное вялотекущее воспаление – вызов современной медицине. Медицинская иммунология.2020;22(4):609–624. DOI: 10.15789/1563-0625-PAO-2042

5. Krabbe K.S., Pedersen M., Bruunsgaard H. Inflammatory mediators in the elderly. Exp. Gerontol. 2004;39(5):687–99. DOI: 10.1016/j.exger.2004.01.009.

6. Franceschi C., Bonafè M., Valensin S., Olivieri F., De Luca M., Ottaviani E., De Benedictis G. Inflamm-aging. An evolutionary perspective on immunosenescence. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2000;908:244–54. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2000.tb06651.x

7. McDade T.W. Early environments and the ecology of inflammation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109(2):17281–8. DOI: 10.1073/pnas.1202244109

8. Гасанов М.З. Молекулярные аспекты патогенеза саркопении при хронической болезни почек: интегративная роль mTOR. Нефрология. 2018;22(5):9–16. DOI: 10.24884/1561-6274-2018-22-5-9-16

9. Ferrucci L., Fabbri E. Inflammageing: chronic inflammation in ageing, cardiovascular disease, and frailty. Nat. Rev. Cardiol. 2018;15(9):505–522. DOI: 10.1038/s41569-018-0064-2

10. Leng S.X., Xue Q.L., Tian J., Huang Y., Yeh S.H., Fried L.P. Associations of neutrophil and monocyte counts with frailty in community-dwelling disabled older women: results from the Women’s Health and Aging Studies I. Exp. Gerontol. 2009;44(8):511–6. DOI: 10.1016/j.exger.2009.05.005

11. Semba R.D., Margolick J.B., Leng S., Walston J., Ricks M.O., Fried L.P. T cell subsets and mortality in older community-dwelling women. Exp. Gerontol. 2005;40(1–2):81–7. DOI: 10.1016/j.exger.2004.09.006

12. Fried L.P., Xue Q.L., Cappola A.R., Ferrucci L., Chaves P., Varadhan R., Guralnik J.M., Leng S.X., Semba R.D., Walston J.D., Blaum C.S., Bandeen-Roche K. Nonlinear multisystem physiological dysregulation associated with frailty in older women: implications for etiology and treatment. J. Gerontol. A Bio.l Sci. Med. Sci. 2009;64(10):1049–57. DOI: 10.1093/gerona/glp076

13. Guarner V., Rubio-Ruiz M.E. Low-grade systemic inflammation connects aging, metabolic syndrome and cardiovascular disease. Interdiscip. Top. Gerontol. 2015;40:99–106. DOI: 10.1159/000364934

14. Naeger D.M., Martin J.N., Sinclair E., Hunt P.W., Bangsberg D.R., Hecht F., Hsue P., McCune J.M., Deeks S.G. Cytomegalovirus-specific T cells persist at very high levels during long-term antiretroviral treatment of HIV disease. PLoS One. 2010;5(1):e8886. DOI: 10.1371/journal.pone.0008886

15. Margolick J.B., Bream J.H., Nilles T.L., Li H., Langan S.J., Deng S., Wang R., Wada N., Leng S.X. Relationship Between T-Cell Responses to CMV, Markers of Inflammation, and Frailty in HIV-uninfected and HIV-infected Men in the Multicenter AIDS Cohort Study. J. Infect. Dis. 2018;218(2):249–258. DOI: 10.1093/infdis/jiy005

16. Schmaltz H.N., Fried L.P., Xue Q.L., Walston J., Leng S.X., Semba R.D. Chronic cytomegalovirus infection and inflammation are associated with prevalent frailty in community-dwelling older women. J. Am. Geriatr. Soc. 2005;53(5):747–54. DOI: 10.1111/j.1532-5415.2005.53250.x

17. Sansoni P., Vescovini R., Fagnoni F.F., Akbar A., Arens R., Chiu Y.L., и соавт. New advances in CMV and immunosenescence. Exp. Gerontol. 2014;55:54–62. DOI: 10.1016/j.exger.2014.03.020

18. Leng S.X., Li H., Xue Q.L., Tian J., Yang X., Ferrucci L., Fedarko N., Fried L.P., Semba R.D. Association of detectable cytomegalovirus (CMV) DNA in monocytes rather than positive CMV IgG serology with elevated neopterin levels in community-dwelling older adults. Exp. Gerontol. 2011;46(8):679–84. DOI: 10.1016/j.exger.2011.04.002

19. Li H., Weng P., Najarro K., Xue Q.L., Semba R.D., Margolick J.B., Leng S.X. Chronic CMV infection in older women: longitudinal comparisons of CMV DNA in peripheral monocytes, anti-CMV IgG titers, serum IL-6 levels, and CMV pp65 (NLV)-specific CD8(+) T-cell frequencies with twelve year follow-up. Exp. Gerontol. 2014;54:84–9. DOI: 10.1016/j.exger.2014.01.010

20. Borodkina A.V., Deryabin P.I., Giukova A.A., Nikolsky N.N. “Social Life” of Senescent Cells: What Is SASP and Why Study It? Acta Naturae. 2018;10(1):4–14.

21. Medina C.B., Ravichandran K.S. Do not let death do us part: ‘findme’ signals in communication between dying cells and the phagocytes. Cell. Death. Differ. 2016;23:979–989.

22. Thevaranjan N., Puchta A., Schulz C., Naidoo A., Szamosi J.C., Verschoor C.P., и соавт. Age-Associated Microbial Dysbiosis Promotes Intestinal Permeability, Systemic Inflammation, and Macrophage Dysfunction. Cell. Host. Microbe. 2017;21(4):455–466.e4. DOI: 10.1016/j.chom.2017.03.002

23. Zomer E., Gurusamy K., Leach R., Trimmer C., Lobstein T., Morris S., James W.P., Finer N. Interventions that cause weight loss and the impact on cardiovascular risk factors: a systematic review and meta-analysis. Obes. Rev. 2016;17(10):1001–11. DOI: 10.1111/obr.12433

24. Pawelec G., Akbar A., Caruso C., Solana R., Grubeck-Loebenstein B., Wikby A. Human immunosenescence: is it infectious? Immunol. Rev. 2005;205:257–68. DOI: 10.1111/j.0105-2896.2005.00271.x

25. Feuerer M., Hill J.A., Mathis D., Benoist C. Foxp3+ regulatory T cells: differentiation, specification, subphenotypes. Nat. Immunol. 2009;10(7):689–95. DOI: 10.1038/ni.1760

26. Jagger A., Shimojima Y., Goronzy J.J., Weyand C.M. Regulatory T cells and the immune aging process: a mini-review. Gerontology. 2014;60(2):130–7. DOI: 10.1159/000355303

27. Qu T., Walston J.D., Yang H., Fedarko N.S., Xue Q.L., Beamer B.A., Ferrucci L., Rose N.R, Leng S.X. Upregulated ex vivo expression of stress-responsive inflammatory pathway genes by LPS-challenged CD14(+) monocytes in frail older adults. Mech. Ageing Dev. 2009;130(3):161–6. DOI: 10.1016/j.mad.2008.10.005

28. Ridker P.M., Everett B.M., Thuren T., MacFadyen J.G., Chang W.H., Ballantyne C. и соавт. CANTOS Trial Group. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N. Engl. J. Med. 2017;377(12):1119–1131. DOI: 10.1056/NEJMoa1707914

29. Leng S.X., Dandorf S., Li H., Carlson J., Hui J., Mehta S.H., Piggott D., Islam S., Manwani B., Kirk G.D. Associations of Circulating Soluble Tumor Necrosis Factor-α Receptors 1 and 2 with Interleukin-6 Levels in an Aging Cohort of Injection Drug Users with or at High Risk for HIV Infection. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2015;31(12):1257–64. DOI: 10.1089/AID.2015.0134

30. Serio I., Tovoli F. Rheumatoid arthritis: new monoclonal antibodies. Drugs Today (Barc). 2018;54:219–230.

31. Kirk G.D., Dandorf S., Li H., Chen Y., Mehta S.H., Piggott D.A., Margolick J.B., Leng S.X. Differential Relationships among Circulating Inflammatory and Immune Activation Biomediators and Impact of Aging and Human Immunodeficiency Virus Infection in a Cohort of Injection Drug Users. Front. Immunol. 2017;8:1343. DOI: 10.3389/fimmu.2017.01343

32. Шмидт Е.А., Бернс С.А., Барбараш О.Л., Юхно Е.С., Зыкова Д.С., Осокина А.В. Динамика уровней цитокинов у больных инфарктом миокарда, перенесших экстренное чрескожное коронарное вмешательство. Медицинская иммунология. 2012;14(4-5):359–364. DOI: 10.15789/1563-0625-2012-4-5-359-364

33. Zhu M., Meng P., Ling X., Zhou L. Advancements in therapeutic drugs targeting of senescence. Ther. Adv. Chronic Dis. 2020;13(11):2040622320964125. DOI: 10.1177/2040622320964125

34. Timmers S., Konings E., Bilet L., Houtkooper R.H., van de Weijer T., и соавт. Calorie restriction-like effects of 30 days of resveratrol supplementation on energy metabolism and metabolic profile in obese humans. Cell. Metab. 2011;14(5):612–22. DOI: 10.1016/j.cmet.2011.10.002

35. Mao G., Li H., Ding X., Meng X., Wang G., Leng S.X. Suppressive effects of sirtinol on human cytomegalovirus (hCMV) infection and hCMV-induced activation of molecular mechanisms of senescence and production of reactive oxygen species. Mech. Ageing Dev. 2016;158:62–9. DOI: 10.1016/j.mad.2015.12.005

36. Cameron A.R., Morrison V.L., Levin D., Mohan M., Forteath C., Beall C., и соавт. Anti-Inflammatory Effects of Metformin Irrespective of Diabetes Status. Circ. Res. 2016;119(5):652–65. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.308445

37. Barzilai N., Crandall J.P., Kritchevsky S.B., Espeland M.A. Metformin as a Tool to Target Aging. Cell. Metab. 2016;23(6):1060– 1065. DOI: 10.1016/j.cmet.2016.05.011

38. Ye J., Keller J.N. Regulation of energy metabolism by inflammation: a feedback response in obesity and calorie restriction. Aging (Albany NY). 2010;2(6):361–8. DOI: 10.18632/aging.100155

39. Kalani R., Judge S., Carter C., Pahor M., Leeuwenburgh C. Effects of caloric restriction and exercise on age-related, chronic inflammation assessed by C-reactive protein and interleukin-6. J. Gerontol. A Biol. Sci. Med. Sci. 2006;61(3):211–7. DOI: 10.1093/gerona/61.3.211

40. Jankord R., Jemiolo B. Influence of physical activity on serum IL- 6 and IL-10 levels in healthy older men. Med. Sci. Sports Exerc. 2004;36(6):960–4. DOI: 10.1249/01.mss.0000128186.09416.18

41. Муркамилов И.Т., Айтбаев К.А., Фомин В.В., Муркамилова Ж.А., Сабиров И.С., Райимжанов З.Р., Реджапова Н.А., Юсупов Ф.А. Провоспалительные цитокины у больны х с хронической болезнью почек: в фокусе интерлейкин-6. Архивъ внутренней медицины. 2019;9(6):428–433. DOI: 10.20514/2226-6704-2019-9-6-428-433