Возможности мРНК-терапии в лечении сердечно-сосудистых заболеваний

Вспышка коронавирусной инфекции в 2019 г. (COVID-19), вызванная коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), встревожила мировое сообщество большим количеством унесенных пандемией человеческих жизней . Положительным аспектом этой недавней пандемии стало то, что она, стимулировав ученых на создание вакцин против SARS-CoV-2, ускорила появление новейших терапевтических средств на основе матричных (информационных) рибонуклеиновых кислот (мРНК). В настоящее время разрабатывается множество мРНК-терапевтических препаратов, десятки из них находятся на различных стадиях клинических испытаний. Эти препараты способствовали кардинальным изменениям в парадигме медицинской терапии, в том числе в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Хотя большинство из этих сердечно-сосудистых мРНК-терапевтических средств все еще находится в стадии доклинической разработки, тем не менее испытания фазы IIа мРНК-терапии ишемии миокарда уже завершены с обнадеживающими результатами. Спектр применения мРНК-терапии при ССЗ чрезвычайно широк, можно даже сказать — безграничен, а текущие исследования по мРНК-терапии включают такие патологические состояния как ишемия миокарда, сердечная недостаточность, аритмии, гиперхолестеринемия и окклюзионные заболевания артерий. Кроме того, мРНК могут быть использованы для повышения эффективности клеточной терапии. В будущем мРНК-терапии суждено, по мнению исследователей, не только вытеснить некоторые из существующих биопрепаратов и способов фармакотерапии, но и найти применение для лечения ССЗ, ранее считавшихся не поддающимися традиционным методам лечения.

1. Sasso J.M., Ambrose B.J.B., Tenchov R. et al. The progress and promise of RNA medicine — an arsenal of targeted treatments. J. Med. Chem. 2022;65(10):6975–7015. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.2c00024. Epub 2022 May 9. PMID: 35533054; PMCID: PMC9115888.

2. Zogg H., Singh R., Ro S. Current advances in RNA therapeutics for human diseases. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2736. DOI: 10.3390/ijms23052736. PMID: 35269876; PMCID: PMC8911101.

3. Collén A., Bergenhem N., Carlsson L. et al. VEGFA mRNA for regenerative treatment of heart failure. Nat. Rev. Drug. Discov. 2022;21(1):79–80. DOI: 10.1038/s41573-021-00355-6

4. Center for RNA Therapeutics. 2022. [cited 2022 Oct 21]. [Electronic resource]. URL: www.houstonmethodist.org/rna-therapeutics

5. FDA Takes Key Action in fi ght against COVID-19 by issuing emergency use authorization for fi rst COVID-19 vaccine. 2020. [cited 2022 Oct 24]. [Electronic resource]. URL: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-takes-key-action-fight-against-covid-19-issuing-emergency-use-authorization-first-covid-19

6. CEPI 2.0 and the 100 days mission. 2022. [cited 2022 Oct 24]. [Electronic resource]. URL: https://100days.cepi.net/

7. Terada Y., Kawachi K., Matsuura Y., Kamitani W. MERS coronavirus nsp1 participates in an effi cient propagation through a specifi c interaction with viral RNA. Virology. 2017;511:95–105. DOI: 10.1016/j.virol.2017.08.026

8. Shehata M.M., Kandeil A., Mostafa A. et al. A recombinant infl uenza A/H1N1 carrying a short immunogenic peptide of MERS-CoV as bivalent vaccine in BALB/c mice. Pathogens. 2019;8(4):281. DOI: 10.3390/pathogens8040281

9. Karikó K., Buckstein M., Ni H., Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modifi cation and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005;23(2):165–75. DOI: 10.1016/j.immuni.2005.06.008

10. Geall A.J., Verma A., Otten G.R. et al. Nonviral delivery of self-amplifying RNA vaccines. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2012;109(36):14604–9. DOI: 10.1073/pnas

11. Stewart D.J., Kutryk M.J.B., Fitchett D. et al. VEGF gene therapy fails to improve perfusion of ischemic myocardium in patients with advanced coronary disease: results of the NORTHERN trial. Mol. Ther. 2009;17(6):1109–15. DOI: 10.1038/mt.2009.70

12. Stewart D.J., Hilton J.D., Arnold J.M.O. et al. Angiogenic gene therapy in patients with nonrevascularizable ischemic heart disease: a phase 2 randomized, controlled trial of AdVEGF(121) (AdVEGF121) versus maximum medical treatment. Gene Ther. 2006;13(21):1503–11. DOI: 10.1038/sj.gt.3302802

13. Zangi L., Lui K.O., von Gise A. et al. Modifi ed mRNA directs the fate of heart progenitor cells and induces vascular regeneration after myocardial infarction. Nat. Biotechnol. 2013;31(10):898–907. DOI: 10.1038/nbt.2682

14. Gan L.M., Lagerström-Fermér M., Carlsson L.G. et al. Intradermal delivery of modifi ed mRNA encoding VEGF-A in patients with type 2 diabetes. Nat. Commun. 2019;10(1):871. DOI: 10.1038/s41467-019-08852-4

15. Anttila V., Saraste A., Knuuti J. et al. Synthetic mRNA Encoding VEGF-A in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Grafting: Design of a Phase 2a Clinical Trial. Mol. Ther. Methods Clin. Dev. 2020;18:464–472. DOI: 10.1016/j.omtm.2020.05.030

16. Liu S., Tang L., Zhao X. et al. Yap Promotes Noncanonical Wnt Signals From Cardiomyocytes for Heart Regeneration. Circ. Res. 2021;129(8):782–797. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318966

17. Kapoor N., Liang W., Marbán E., Cho H.C. Direct conversion of quiescent cardiomyocytes to pacemaker cells by expression of Tbx18. Nat. Biotechnol. 2013;31(1):54–62. DOI: 10.1038/nbt.2465

18. Choudhury M., Black N., Alghamdi A. et al. TBX18 overexpression enhances pacemaker function in a rat subsidiary atrial pacemaker model of sick sinus syndrome. J. Physiol. 2018;596(24):6141–6155. DOI: 10.1113/JP276508. Epub 2018 Oct 13. PMID: 30259525; PMCID: PMC6292813

19. Bai Y., Kan S., Zhou S. et al. Enhancement of the in vivo persistence and antitumor effi cacy of CD19 chimeric antigen receptor T cells through the delivery of modifi ed TERT mRNA. Cell. Discov. 2015;1:15040. DOI: 10.1038/celldisc.2015.40

20. Li Y., Zhou G., Bruno I.G. et al. Transient introduction of human telomerase mRNA improves hallmarks of progeria cells. Aging Cell. 2019;18(4):e12979. DOI: 10.1111/acel.12979

21. Mojiri A., Walther B.K., Jiang C. et al. Telomerase therapy reverses vascular senescence and extends lifespan in progeria mice. Eur. Heart J. 2021;42(42):4352-4369. DOI: 10.1093/eurheartj/ehab547

22. Chang D.F., Court K.A., Holgate R. et al. Telomerase mRNA enhances human skin engraftment for wound healing. Adv. Healthc. Mater. 2023;24:e2302029. DOI: 10.1002/adhm.202302029. Epub ahead of print. PMID: 37619534.

23. Dzul-Huchim V.M., Ramirez-Sierra M.J., Martinez-Vega P.P. et al. Vaccine-linked chemotherapy with a low dose of benznidazole plus a bivalent recombinant protein vaccine prevents the development of cardiac fi brosis caused by Trypanosoma cruzi in chronically-infected BALB/c mice. PLoS Negl. Trop. Dis. 2022;16(9):e0010258. DOI: 10.1371/journal.pntd.0010258

24. Kim S.C., Stice J.P., Chen L. et al. Extracellular heat shock protein 60, cardiac myocytes, and apoptosis. Circ. Res. 2009;105(12):1186– 95. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.109.209643

25. Youker K.A., Shen H., Bhimaraj A., Torre-Amione G. Abstract 11435: A new paradigm in therapy: a vaccine against the progression of heart failure. Circulation. 2021;144(1):A11435. DOI: 10.1161/circ.144.suppl_1.11435

26. Vogel A.B., Lambert L., Kinnear E. et al. Self-amplifying RNA vaccines give equivalent protection against infl uenza to mRNA vaccines but at much lower doses. Mol. Ther. 2018;26(2):446–455. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.11.017

27. Beissert T., Perkovic M., Vogel A. et al. A Trans-amplifying RNA vaccine strategy for induction of potent protective immunity. Mol. Ther. 2020;28(1):119-128. DOI: 10.1016/j.ymthe.2019.09.009

28. Lu D., Chatterjee S., Xiao K. et al. A circular RNA derived from the insulin receptor locus protects against doxorubicin-induced cardiotoxicity. Eur. Heart J. 2022;43(42):4496–4511. DOI: 10.1093/eurheartj/ehac337

29. Boada C., Zinger A., Tsao C. et al. Rapamycin-loaded biomimetic nanoparticles reverse vascular infl ammation. Circ. Res. 2020;126(1):25–37. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.119

30. Rurik J.G., Epstein J.A. Uniting disciplines to develop therapeutics: targeted mRNA lipid nanoparticles reprogram the immune system in vivo to treat heart disease. DNA Cell. Biol. 2022;41(6):539–543. DOI: 10.1089/dna.2022.0171

31. Rurik J.G., Tombácz I., Yadegari A. et al. CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury. Science. 2022;375(6576):91–96. DOI: 10.1126/science.abm0594. PMID: 34990237; PMCID: PMC9983611.32.