Возможности прогнозирования скорости прогрессирования фиброза печени у больных хроническим гепатитом В

По последним оценкам ВОЗ, хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV), является одной из основных причин смерти и инвалидизации больных с инфекционной патологией. Ежегодно в мире регистрируется от 780 тыс. до 1 млн летальных исходов в результате цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Патогенетические особенности течения и исходов хронического гепатита В определяются иммунологическими, генетическими факторами хозяина, а также молекулярно-биологической структурой вируса.

Целью выполненного пилотного исследования явилось изучение полиморфных локусов генов цитокинов SMAD7 (rs4939827), TNFα (rs1800620), IL-10 (rs1800896), IL-4 (rs2243250) и степени структурных изменений печени на основании неинвазивной методики Fibrotest у больных хроническим гепатитом В в рамках поиска возможных предикторов предрасположенности к быстрому прогрессированию фиброза печени.

Материал и методы. В пилотное исследование был включен 41 пациент с ХГВ. Оценка морфологических изменений (стадия фиброза) проводилась методом неинвазивной диагностики Fibrotest, которая является альтернативой пункционной биопсии печени.

Результаты. Было высказано предположение, что гомозиготные аллели СС IL-4 (rs2243250), GG TNFα (rs1800620), СС SMAD family member 7 (rs4939827) обладают протективным влиянием на течение хронического гепатита В, так как эти варианты аллельного полиморфизма генов цитокинов обнаружены преимущественно у пациентов с ХГВ со степенью фиброза F0–F1. Гетерозиготные генотипы СТ IL-4 (rs2243250) и GА TNFα (rs1800620), мутантный гомозиготный генотип ТТ SMAD family member 7 (rs4939827) имеют профибротическое влияние на течение ХГВ, так как они обнаружены преимущественно у пациентов с ХГВ со степенью фиброза F3.

Обсуждение. Установленная взаимосвязь стадии фиброза печени по шкале METAVIR и полиморфизма генов цитокинов SMAD 7 (rs4939827), TNFα (rs1800620) и IL-4 (rs2243250) позволила сделать предположение о возможности создания прогностической шкалы для оценки индивидуального риска быстрого прогрессирования фиброза печени. Предложенная шкала за счет комплексной оценки полиморфизм аллелей генов цитокинов и стадии фиброза печени по шкале METAVIR дает возможность с высокой степенью достоверности осуществить индивидуальную оценку риска прогрессирования хронического гепатита и, возможно, составить персонифицированный план терапии пациента. Кодирование изученных полиморфизмов и последующий подсчет могут быть автоматизированы, что не требует значительных финансовых вложений.

1. Чуланов В.П., Зуева А.П., Костюшев Д.С. и др. Гепатит С стал излечим. Гепатит В — следующий? Терапевтический архив. 2017;11:4–13. DOI: 10.17116/terarkh201789114-13.

2. Бакулин И.Г., Хийменова Т.Ю., Сидорова И.О. Лечение больных с циррозом печени HBV-этиологии: успехи, нерешенные вопросы. Терапевтический архив. 2013;12:114–8.

3. Kounbil L., Karajannis P. The epidemic control of hepatitis B virus modulates the outcome of infection. Frontiers in Microbiology. 2015;6:49. DOI: 10.3389/fmicb.2015.01491.

4. European association for study of the liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2017;67:370–98.

5. Bremer C., Glebe D. The Molecular Virology of hepatitis B virus. Seminar in Liver Disease. 2013;33(2):103–12. DOI: 10.1055/s0033-1345717.

6. Busca A., Kumar A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection. Virolo. J. 2014;11:1–8. DOI: 10,1186/1743-422X11-22.

7. Nassal M. HBVcccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64(12):1972–84. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309809.

8. Yang H.-C., Kao J.-H. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical signifi cance. Emerging Microles and Infections. 2014;3(9):e64. DOI: 10.1038/emi.2014.64.

9. Li H., Yang F., Gao B. et al. Hepatitis B virus infection in hepatocellular carcinoma tissues upregulates expression of DNA methyltransferases. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(3):4175–85.

10. Wang L., Wang K., Zou Z.Q. Crosstalk between innate and adaptive immunity in hepatitis B virus infection. World J. Нepatol. 2015;7:2980–91. DOI: 10.4254/wjh.v7.i30.2980.

11. Pei R.J., Chen X.W., Lu M.J. Control of hepatitis B virus replication by interferons and Toll-like receptor signaling pathways. World J. Gastroenterol. 2014;7;20(33):11618–29. DOI: 10.3748/wjg.v20. i33.11618.

12. Rehermann B. Natural Killer Cells in Viral Hepatitis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2015;1(6):578–88. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2015.09.004.

13. Funk E., Kottilil S., Gilliam B., Talwani R. Tickling the TLR7 to cure viral hepatitis. J. Transl. Med. 2014;14;12:129. DOI: 10.1186/1479- 5876-12-129.

14. Gane E.J., Lim Y.S., Gordon S.C. et al. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2015;63(2):320–8. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.037. Epub 2015 Feb 27.

15. Балмасова И.П., Сепиашвили Р.И., Малова Е.С. Молекулярная биология вируса гепатита В и иммунопатогенез хронического вирусного гепатита В. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016;(2):119–26. DOI: 10.36233/0372-9311- 2016-2-119-126.

16. Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Стратегия иммунной эвазии патогенов: супрессия иммунного ответа путем активирования Т-регуляторных клеток хозяина. Иммунология. 2016;37(1);35– 46. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-35-46

17. Liston A, Gray D.H. Homeostatic control of regulatory T-cell diversity. Nat. Rev. Immunol. 2014;14(3):154–65. DOI: 10.1038/nri3605.

18. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении болезней человека. СПб.: Фолиант, 2018.

19. Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф. и др. Конституциональные основы уровней спонтанной и индуцированной продукции цитокинов TNF-αA, IL-1β, IL-4, IL-6 И IL-10 у здоровых лиц европеоидного населения России. Иммунология. 2016;37(5);232–8. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238

20. Trautwein C., Friedman S.L., Schuppan D., Pinzani M. Hepatic fi brosis: Concept to treatment. J. Hepatol. 2015;62(1):15–24. DOI:10.1016/j.jhep.2015.02.039.

21. Николаева Л.И., Колотвин А.В., Самоходская Л.М. и др. Анализ влияния генетических факторов вируса гепатита С и полиморфизма генов инфицированных людей на развитие фиброза печени. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012;5:7–13.

22. Мороз Л.В., Яцик І.В., Очередько О.М., Лівшиць Л.А., Пампуха В.М. Спосіб прогнозування темпу прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний гепатит С. Патент № 2015 03954 103143; 2015

23. Macias M.J., Martin-Malpartida P., Massagué J. Structural determinants of Smad function in TGF-β signaling. Trends Biochem. Sci. 2015;40(6):296–308. DOI: 10.1016/j.tibs.2015.03.012

24. Feng T., Dzieran J., Yuan X., Dropmann A., Maass T. et al. Hepatocyte-specifi c Smad7 deletion accelerates DEN-induced HCC via activation of STAT3 signaling in mice Oncogenesis. 2017;6(1):e294. DOI: 10.1038/oncsis.2016.85