Феномен снижения насыщения крови кислородом у пациентов с COVID-19 после применения моноклональных антител к интерлейкину-6 и его рецепторам

С целью упредительной противовоспалительной терапии у пациентов с COVID-19 наиболее широко используются моноклональные антитела (МКА) — ингибиторы ИЛ-6 (олокизумаб) и ингибиторы рецептора ИЛ-6 (тоцилизумаб, левилимаб). В клинической практике у некоторых пациентов, которым вводят МКА, наблюдают феномен снижения насыщения крови кислородом через 12–72 ч после проведения антицитокиновой терапии. К сожалению, данной проблеме внимания уделяют мало. Как правило, ухудшение состояния пациента списывают на естественное течение заболевания. Цель исследования: выявить предикторы снижения насыщения крови кислородом на фоне введения ингибиторов ИЛ-6 и его рецепторов у пациентов с новой коронавирусной инфекцией (COVID-19). Материал и методы. В исследование были включены 54 пациента с COVID-19, проходившие стационарное лечение в период с февраля по октябрь 2021 г., которым по показаниям вводили ингибиторы ИЛ-6 или его рецепторов (олокизумаб, тоцилизумаб или левилимаб). Оценивали результаты клинического обследования, лабораторных и инструментальных исследований. Результаты и выводы. Выявлены клинико-лабораторные параметры, которые достоверно взаимосвязаны со снижением насыщения крови кислородом на фоне введения ингибиторов ИЛ-6 и его рецепторов: введение МКА после 2-го дня стационарного лечения (отношение шансов (ОШ) = 3,52; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,026–12,073; p = 0,04), наличие гипертонической болезни в сочетании с ишемической болезнью сердца либо ожирением (ОШ = 4,0; 95% ДИ 1,0–16,925; p = 0,0497 и ОШ = 7,353; 95% ДИ 1,429–37,848; p = 0,0097 соответственно), увеличение количества моноцитов более 0,6 × 109/л (ОШ = 4,929; 95% ДИ 1,327–18,307; p = 0,014), снижение альбумина менее 35,1 г/л (ОШ = 30,0; 95% ДИ 1,410–638,186; p = 0,033), повышение концентрации глюкозы венозной крови 5,9 ммоль/л и выше (ОШ = 11,556; 95% ДИ 1,223–109,19; p = 0,018). На основании данных, полученных в исследовании, рекомендовано перед проведением таргетной противовоспалительной терапии оценивать перечисленные выше предикторы, а при их наличии динамически наблюдать состояние пациентов на предмет снижения насыщения крови кислородом.

1. Weekly epidemiological update on COVID-19 — 22 February 2022. WHO. 2022. [Electronic resource]. URL: https://www.who.int/publications/m/item/weekly-epidemiological-update-on-covid-19---22-february-2022 (date of access: 25.02.2022 г.)

2. Под редакцией Д.В. Тришкина. Стандарт диагностики и лечения новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у военнослужащих Вооруженных Сил Российской Федерации. Версия 3 от 08.10.2021. Методические рекомендации. Москва, ГВМУ. 2021:64. [Edition by D.V. Trishkin. Standard of diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19) in the Armed Forces of the Russian Federation. Version 3 08.10.2021. Guidelines. Moscow, GVMU. 2021:64 (In Russian)]

3. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия-15 (22.02.2022). Москва, Министерство здравоохранения Российской Федерации. 2022:245. [Temporary methodological recommendations. Prevention, diagnosis and treatment of a new coronavirus infection (COVID-19). Version-15 (22.02.2022). Moscow, Ministry of Health of the Russian Federation. 2022:245. (In Russian)]

4. Diamanti A.P., Rosado M.M., Pioli C., Sesti G., Laganà B. Cytokine Release Syndrome in COVID-19 Patients, A New Scenario for an Old Concern: The Fragile Balance between Infections and Autoimmunity. Int. J. Mol Sci. 2020;21(9):1–18. DOI: 10.3390/ijms21093330

5. Zhou Z., Price C.C. Overview on the use of IL-6 agents in the treat ment of patients with cytokine release syndrome (CRS) and pneumonitis related to COVID-19 disease. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2020;20(12):1407–1412. DOI: 10.1080/13543784.2020.1840549

6. Majidpoor J., Mortezaee K. Interleukin-6 in SARS-CoV-2 induced dis ease: Interactions and therapeutic applications. Biomedicine & Pharmacotherapy. 2022;145(112419):1–12. DOI: 10.1016/j.biopha.2021.112419

7. Choy E., Rose-John S. Interleukin-6 as a Multifunctional Regulator: Inflammation, Immune Response, and Fibrosis. Journal of Scleroderma and Related Disorders. 2017;2(2):1–5. DOI: 10.5301/jsrd.5000265

8. Shankar-Hari M., Vale C.L., Godolphin P.J., Fisher D., Higgins J.P.T., Spiga F., Savovic J., Tierney J., Baron G., Benbenishty J.S., Berry L.R., Broman N., Cavalcanti A.B., Colman R., De Buyser S.L., Derde L.P.G., Domingo P., Omar S.F., Fernandez-Cruz A., Feuth T., Garcia F., Garcia-Vicuna R., Gonzalez-Alvaro I., Gordon A.C., Haynes R., Hermine O., Horby P.W., Horick N.K., Kumar K., Lambrecht B.N., Landray M.J., Leal L., Lederer D.J., Lorenzi E., Mariette X., Merchante N., Misnan N.A., Mohan S.V., Nivens M.C., Oksi J., Perez-Molina J.A., Pizov R., Porcher R., Postma S., Rajasuriar R., Ramanan A.V., Ravaud P., Reid P.D., Rutgers A., Sancho-Lopez A., Seto T.B., Sivapalasingam S., Soin A.S., Staplin N., Stone J.H., Strohbehn G.W., Sunden-Cullberg J., Torre-Cisneros J., Tsai L.W., Hoogstraten H., Meerten T., Veiga V.C., Westerweel P.E., Murthy S., Diaz J.V., Marshall J.C., Sterne J.A.C. Association Between Administration of IL-6 Antagonists and Mortality Among Patients Hospitalized for COVID-19: A Meta-analysis. JAMA. 2021;326(6):499–518. DOI: 10.1001/jama.2021.11330

9. Lomakin N.V., Bakirov B.A., Protsenko D.N., Mazurov V.I., Musaev G.H., Moiseeva O.M., Pasechnik E.S., Popov V.V., Smolyarchuk E.A., Gordeev I.G., Gilyarov M.Yu., Fomina D.S., SeleznevA.I., Linkova Y.N., Dokukina E.A., Eremeeva A.V., Pukhtinskaia P.S., Morozova M.A., Zinkina-Orikhan A.V., Lutckii A.A. The efficacy and safety of levilimab in severely ill COVID-19 patients not requiring mechanical ventilation: results of a multicenter randomized double-blind placebo-controlled phase III CORONA clinical study. Inflammation Research. 2021;70:1233–1246.DOI: 10.1007/s00011-021-01507-5

10. Антонов В.Н., Игнатова Г.Л., Прибыткова О.В., Слепцова С.С., Стребкова Е.А., Худякова Е.А., Симакова А.И., Рабец С.Ю., Тихонова Е.П., Курмаева Д.Ю., Петрушин М.А., Машков А.С., Гаязова Е.В., Яшева И.В., Андреев М.А., Хиновкер В.В., Карпунин А.Ю., Бережанский Б.В. Опыт применения олокизумаба у больных COVID-19. Терапевтический архив. 2020;92(12):148–154. [Antonov V.N., Ignatova G.L., Pribytkova O.V., Slepcova S.S., Strebkova E.A., Hudjakova E.A., Simakova A.I., Rabec S.Ju., Tihonova E.P., Kurmaeva D.Ju., Petrushin M.A., Mashkov A.S., Gajazova E.V., Jasheva I.V., Andreev M.A., Hinovker V.V., Karpunin A.Ju., Berezhanskij B.V. Experience of olokizumab use in COVID-19 patients. Therapeutic archive. 2020;92(12):148–154. (In Russian)]. DOI: 10.26442/00403660.2020.12.200522

11. Лекарственная терапия при COVID-19: Вариативные рекомендации. 24 сентября 2022. ВОЗ. 2022. [Therapeutics and COVID-19: Living guideline. September 24, 2022. WHO. 2022. (In Russian)]. [Electronic resource]. URL: https://https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/345356/WHO-2019-nCoV-therapeutics-2021.3-rus.pdf (date of access: 20.02.2022 г.)

12. Salvarani C., Dolci G., Massari M., Merlo D.F., Cavuto S., Savoldi L., Bruzzi P., Boni F., Braglia L., Turrà C., Ballerini P.F., Sciascia R., Zammarchi L., Para O., Inojosa W.O., Ravagnani V., Salerno N.D., Sainaghi P.P., Brignone A., Codeluppi M., Teopompi E., Milesi M., Bertomoro P., Claudio N., Salio M., Falcone M., Cenderello G., Donghi L., Bono V.D., Colombelli P.L., Angheben A., Passaro A., Secondo G., Pascale R., Piazza I., Facciolongo N., Costantini M. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia. JAMA Intern. Med. 2021;181(1):24–31. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.6615

13. Okoh A.K., Bishburg E., Grinberg S., Nagarakanti S. Tocilizumab use in COVID‐19‐associated pneumonia. J. Med. Virol. 2021;93(2):1023–1028. DOI: 10.1002/jmv.26471

14. Knorr J.P., Colomy V., Mauriello C.M., Ha S. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: A single-center observational analysis. J. Med. Virol. 2020;92(11):2813–2820. DOI: 10.1002/jmv.26191

15. Шперлинг М.И., Ковалев А.В., Сукачев В.С., Власов А.А., Поляков А.С., Носков Я.А., Морозов А.Д., Мерзляков В.С.,Звягин цев Д.П., Козлов К.В., Жданов К.В. Моноцитоз у больных коронавирусной пневмонией на фоне лечения глюкокортикоидами. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2021;23(4):105–112. [Shperling M.I., Kovalev A.V., Sukachev V.S., Vlasov A.A., Poljakov A.S., Noskov Ja.A., Morozov A.D., Merzljakov V.S., Zvjagincev D.P., Kozlov K.V., Zhdanov K.V. Monocytosis in patients with coronavirus pneumonia after treatment with glucocorticoids. Vestnik Rossijskoj Voenno-medicinskoj akademii.2021;23(4):105–112 (In Russian)]. [Electronic resource]. URL: https: https://elibrary.ru/item.asp?id=47813439 (date of access: 25.02.2022 г.)

16. Тополянская С.В. Роль интерлейкина 6 при старении и возрастассоциированных заболеваниях. Клиницист. 2020;14(3–4):14–21. DOI: 10.17650/1818-8338-2020-14-3-4-К633. [Topolyanskaya S.V. Interleukin 6 in aging and age-related diseases. The Clinician. 2020;14(3–4):14–21. (In Russian)]

17. Swamy S., Koch C.A., Hannah-Shmouni F., Schiffrin E.L., KluboGwiezdzinska J., Gubbie S. Hypertension and COVID-19: Updates from the era of vaccines and variants. J. Clin. Transl Endocrinol.2022;27(100285):1–7. DOI: 10.1016/j.jcte.2021.100285

18. Targher G., Mantovani A., Wang X.B., Yan H.D., Sun Q.F., Pan K.H., Byrne C.D., Zheng K.I., Chen Y.P., Eslam M., George J., Zhengg M.H. Patients with diabetes are at higher risk for severe illness from COVID-19. Diabetes Metab. 2020;46(4):335–337. DOI: 10.1016/j.diabet.2020.05.001

19. Marfella R., Paolisso P., Sardu C., Bergamaschi L., D’Angelo E.C., Barbieri M., Rizzo M.R., Messina V., Maggi P., Coppola N., Pizzi C., Biffi M., Viale P., Galié N., Paolisso G. Negative impact of hyperglycaemia on tocilizumab therapy in COVID-19 patients. Diabetes Metab. 2020;46(5):403–405. DOI: 10.1016/j.diabet.2020.05.005

20. Козлов К.В., Ратникова А.К., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Миклуш П.И. Микробиота и кишечная проницаемость как драйверы гастроэнтерологических проявлений новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Журнал инфектологии. 2021;13(4):57–

21. [Kozlov K.V., Ratnikova A.K., Grinevich V.B., Kravchuk Yu.A., Miklush P.I. Microbiota and intestinal permeability as drivers of gastroenterological manifestations of new coronavirus infection(COVID-19). Journal Infectology. 2021;13(4):57–65 (In Russian)]. DOI: 10.22625/2072-6732-2021-13-4-57-65