Частота активации герпес-вирусных инфекций у реципиентов почечного трансплантата

У реципиентов почечного трансплантата на фоне иммуносупрессивной терапии в течение первого года после трансплантации наблюдается развитие вирусных инфекций, приводящих к дисфункции и потерe трансплантата. В настоящей работе приведены результаты исследований субпопуляций Т-лимфоцитов у реципиентов почечного трансплантата до и после операции, а также у доноров крови (контрольная группа). Показано влияние отклонений в Т-клеточном звене иммунитета на развитие цитомегаловирусной (ЦМВ) и Эпштейна–Барр-вирусной (ВЭБ) инфекции в посттрансплантационном периоде. В исследование включено 19 реципиентов почечного трансплантата, медиана возраста 43 года, мужчин — 14, женщин — 5. Контрольную группу составили 20 здоровых доноров крови. Через месяц после трансплантации аллогенной почки (ТАП) на фоне индукционной (метилпреднизолон, базиликсимаб) и базисной (преднизолон, такролимус, микофенолата мофетил) иммуносупрессивной терапии, обнаружены маркеры репликации ЦМВ у 10 (53%) и ВЭБ у 7 (36,9%) пациентов. Профиль обнаруженных маркеров ЦМВ и/или ВЭБ в подавляющем большинстве случаев соответствовал реактивации эндогенного вируса. ЦМВ- и/или ВЭБ-инфекция после ТАП развивались у пациентов, у которых до ТАП была значительно снижена доля лимфоцитов, абсолютное количество наивных CD4+ и СD8+, эффекторных CD4+ клеток памяти, регуляторных T-клеток (CD4+/CD25+/CD127–) по сравнению с контрольной группой. При ВЭБ-инфекции до ТАП определялось также достоверное снижение количества CD3+, абсолютного количества CD4+ и CD8+, увеличение доли центральных CD8+ клеток памяти по сравнению с контрольной группой. Таким образом, частота реактивации вирусной инфекции в первые месяцы после ТАП зависит не только от проводимой иммуносупрессивной терапии, но и от изменений субпопуляций Т-лимфоцитов до ТАП. Данные изменения могут быть учтены для профилактики возникновения вирусной инфекции после трансплантации почки.

1. Горяйнов В.А., Каабак М.М., Бабенко Н.Н., Агуреева Л.И., Морозова М.М. и др. Влияние цитомегаловируса на результаты трансплантации почек. Клиническая медицина. 2015;11:44–47.

2. Инфекции в трансплантологии. Под ред. С.В. Готье. М., Триада, 2010.

3. Садовский Д.Н., Калачик О.В., Юнис Н., Лавринюк Р.П., Амвросьева Т.В., Гринкевич П.И. и др. Цитомегаловирусная инфекция при трансплантации почки. Медицинский журнал. 2012;4:85–88.

4. Razonable R.R. Cytomegalovirus in Solid Organ Transplantation. Am. J. Transplant. 2013;13:93–106.

5. Lee S., Affandi J.S., Irish A.B., Price P. Cytomegalovirus infection alters phenotypes of different γδ T-cell subsets in renal transplant recipients with long-term stable graft function. J. Med Virol.2017;89(8):1442–1452. DOI: 10.1002/jmv.24784

6. Makwana N., Foley B., Fernandez S., Lee S., Irish A., Pircher H., Price P. CMV drives the expansion of highly functional memory T cells expressing NK-cell receptors in renal transplant recipients. Eur. J. Immunol. 2017;47(8):1324–1334. DOI: 10.1002/eji.201747018

7. Páez-Vega A., Poyato A., Rodriguez-Benot A., Guirado L., Fortún J., Len O. et al. Analysis of spontaneous resolution of cytomegalovirus replication after transplantation in CMV-seropositive patients with pretransplant CD8+IFNG+ response. Antiviral. Res. 2018;155:97–105. DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.05.006

8. Tanné C., Roy P., Frobert É., Duncan A., Laurent A., Cochat P. Cytomegalovirus infection in the first year after pediatric kidney transplantation. Nephrol. Ther. 2018;S1769–7255(18)30116–0. DOI: 10.1016/j.nephro.2018.04.003

9. Fernández-Ruiz M., Giménez E., Vinuesa V., Ruiz-Merlo T., Parra P., Amat P., Montejo M. et al. Regular monitoring of cytomegalovirus-specific cell-mediated immunity in intermediate-risk kidney transplant recipients: predictive value of the immediate post-transplant assessment. Clin. Microbiol. Infect. 2018;25:S1198–743X(18)30441-5. DOI: 10.1016/j.cmi.2018.05.010

10. Matz M., Fabritius K., Liu J., Lorkowski C., Brakemeier S., Unterwalder N. et al. Conversion to Belatacept based regimen does not change T-cell phenotype and function in renal transplantation. Transpl. Immunol. 2015;33(3):176–84. DOI: 10.1016/j.trim.2015.10.002

11. Jamil B., Nicholls K., Becker G.J., Walker R.G. Impact of acute rejection therapy on infections and malignancies in renal transplant recipients. 1999;68(10):1597–603.

12. Gottschalk S., Rooney C.M., Heslop H.E. Post-transplant lymphoproliferative disorders. Ann. Rev. Med. 2005;56:29–44. DOI: 1146/annurev.med.56.082103.104727

13. Rasche L., Kapp M., Einsele H., Mielke S. EBV-induced post transplant lymphoproliferative disorders: a persisting challenge in allogeneic hematopoetic SCT. Bone Marrow Transplant. 2014;49(2):163–7. DOI: 10.1038/bmt.2013.96

14. Burns D.M., Tierney R., Shannon-Lowe C., Croudace J., Inman C., Abbotts B. et al. Memory B-cell reconstitution following allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is an EBV-associated transformation event. 2015;126(25):2665–2675. DOI: 10.1182/blood-2015-08-665000

15. Klein U., Rajewsky K., Küppers R. Human immunoglobulin (Ig) M+IgD+ peripheral blood B cells expressing the CD27 cell surface antigen carry somatically mutated variable region genes: CD27 as a general marker for somatically mutated (memory) B cells. J. Exp. Med. 1998;188(9):1679–1689.

16. Fox CP., Shannon-Lowe C., Rowe M. Deciphering the role of Epstein-Barr virus in the pathogenesis of T and NK cell lymphoproliferations. 2011;2:8. DOI: 10.1186/2042-4280-2-8

17. Calattini S., Sereti I., Scheinberg P., Kimura H., Childs R. W., Cohen J.I. Detection of EBV genomes in plasmablasts/plasma cells and non-B cells in the blood of most patients with EBV lymphoproliferative disorders by using Immuno-FISH. 2010;116(22):4546–59. DOI: 10.1182/blood-2010-05-285452

18. Bouvy A.P., Klepper M., Kho M.M., Boer K., Betjes M.G., Weimar W., Baan C.C. The impact of induction therapy on the homeostasis and function of regulatory T cells in kidney transplant patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29(8):1587–97. DOI: 10.1093/ndt/gfu079

19. Safinia N., Scotta C., Vaikunthanathan T., Lechler., Lombardi G. Regulatory T сells: serious contenders in the promise for immunological tolerance in transplantation. Front Immunol. 2015;6:438. DOI: 10.3389/fimmu.2015.00438

20. Read S., Malmstrom V., Powrie F. Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4 plays an essential role in the function of CD25(+) CD4(+) regulatory cells that control intestinal infl ammation. J. Exp. Med. 2000;192(2):295–302. DOI: 10.1084/jem.192.2.295

21. Qureshi O.S., Zheng Y., Nakamura K., Attridge K., Manzotti C., Schmidt E.M. et al. Trans-endocytosis of CD80 and CD86: a molecular basis for the cell-extrinsic function of CTLA-4. Science. 2011;332(6029):600–3. DOI: 10.1126/science.1202947

22. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S., Uede T., Shimizu J., Sakaguchi N. et al. Immunologic self-tolerance maintained by CD25(+) CD4(+) regulatory T cells constitutively expressing cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4. J. Exp. Med. 2000;192(2):303–10. DOI: 10.1084/jem.192.2.303

23. Fahlen L., Read S., Gorelik L., Hurst S.D., Coffman R.L., Flavell R.A. et al. T cells that cannot respond to TGF-beta escape control by CD4(+)CD25(+) regulatory T cells. J. Exp. Med; 2005:201(5):737–46. DOI: 10.1084/jem.20040685

24. Powrie F., Carlino J., Leach M.W., Mauze S., Coffman R.L. A critical role for transforming growth factor-beta but not interleukin 4 in the suppression of T helper type 1-mediated colitis by CD45RB(low) CD4+ T cells. J. Exp. Med. 1996;183(6):2669–74. DOI: 10.1084/jem.183.6.2669

25. Hara M., Kingsley CI., Niimi M., Read S., Turvey S.E., Bushell A.R. et al. IL-10 is required for regulatory T cells to mediate tolerance to alloantigens in vivo. J. Immunol. 2001;166(6):3789–96. DOI: 10.4049/jimmunol.166.6.3789

26. Collison L.W., Workman C.J., Kuo T.T., Boyd K., Wang Y., Vignali K.M. et al. The inhibitory cytokine IL-35 contributes to regulatory T-cell function. Nature.2007;450(7169):566–9. DOI: 10.1038/nature06306

27. Gondek D.C., Lu L.F., Quezada S.A., Sakaguchi S., Noelle R.J. Cutting edge: contact-mediated suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves a granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism. J. Immunol. 2005;174(4):1783–6. DOI: 10.4049/jimmunol.174.4.1783

28. Grossman W.J., Verbsky J.W., Tollefsen B.L., Kemper C., Atkinson J.P., Ley T.J. Differential expression of granzymes A and B in human cytotoxic lymphocyte subsets and T regulatory cells. Blood. 2004;104(9):2840–8. DOI: 10.1182/blood-2004-03-0859

29. Deaglio S., Dwyer K.M., Gao W., Friedman D., Usheva A., Erat A. et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J. Exp. Med. 2007;204(6):1257–65. DOI: 10.1084/jem.20062512

30. Wood K.J., Sakaguchi S. Regulatory T cells in transplantation tolerance. Nat. Rev. Immunol. 2003;3(3):199–210.10.1038/nri1027