Клинико-лабораторная характеристика лимфопролиферативных изменений при болезни Шегрена, ассоциированной с антицентромерными антителами

Цель исследования. Изучить характеристику и частоту лимфом у пациентов с болезнью Шегрена (БШ) и антицентромерными антителами (АЦА); оценить предикторы развития лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ) в данной группе пациентов. Материал и методы. За период с 1998 по 2019 г. в НИИ ревматологии им. В.А. Насоновой проводилось наблюдение 131 АЦА-позитивного пациента. Изолированная БШ диагностирована у 82 (62,6%), изолированная лимитированная форма системной склеродермии (ССД) — у 12 (9,2%), сочетание БШ и лимитированной формы ССД — у 37 (28,2%). ЛПЗ были диагностированы у 20 АЦА-позитивных пациентов: у 15 — с БШ, у 5 — с БШ и ССД; в группе пациентов с изолированной ССД лимфомы не выявлены. Все лимфомы диагностированы на основании гистологического, иммуногистохимического и ПЦР-исследований с определением В-клеточной клональности в ткани и классифицированы на основании классификации опухолей гематопоэтической и лимфоидной ткани Всемирной организации здравоохранения. В дальнейший анализ включено 15 АЦА-позитивных пациентов с изолированной БШ и лимфомами. Результаты. В нашем исследовании у 18,3% пациентов с изолированной АЦА-позитивной БШ диагностированы ЛПЗ, которые были представлены в большинстве случаев MALT-лимфомами слюнных желез (последующая трансформация в агрессивную диффузную В-клеточную крупноклеточную лимфому (ДВККЛ) отмечена у одного пациента). Течение БШ до постановки диагноза ЛПЗ характеризовалось постепенным прогрессированием стоматологических проявлений БШ с развитием поздних стадий паренхиматозного паротита, тяжелой ксеростомии и массивного увеличения слюнных желез с минимальным количеством системных проявлений заболевания. Значительное увеличение слюнных желез, выраженная инфильтрация малых слюнных желез, тяжелая ксеростомия, снижение уровня С4-компонента комплемента, моноклональная секреция, низкое содержание СD19+В-клеток в периферической крови, положительная В-клеточная клональность в биоптатах были основными признаками ЛПЗ в настоящем исследовании. При диагностике MALT-лимфом у пациентов с АЦА-позитивной БШ наблюдались локализованное поражение слюнных желез без признаков диссеминации, отсутствие симптомов В-клеточной интоксикации и минимальные лабораторные сдвиги. Заключение. Естественное течение АЦА-позитивной БШ и отсутствие патогенетической терапии на ранней стадии способствуют развитию лимфом слюнных желез в первые 10 лет заболевания. Стойкое увеличение слюнных желез при БШ, особенно при наличии других предикторов лимфопролиферации, является прямым показанием для проведения биопсии с последующими исследованиями для исключения лимфомы.

1. Talal N., Moutsopoulos H.M., Kassan (Editors). Sjogren’s Syndrome. Clinical and Immunological Aspects. Springer-Verlag. Berlin Heidelberg. 1987:1–299. DOI: 10.1007/978-3-642-50118-0

2. Fox R.I., Fox C.M. (Editors). Sjögren’s Syndrome: Practical Guide lines to Diagnosis and Therapy. Springer. 2011:1–506. DOI:10.1007/978-1-60327-957-4

3. Сафонова Т.Н., Васильев В.И., Лихванцева В.Г. Синдром Шегрена: Руководство для врачей. Издательство Московского государственного университета; 2013:1–599.

4. Чальцев Б.Д., Васильев В.И., Пальшина С.Г. и соавт. Клинические и лабораторные особенности болезни Шегрена с антицентромерными антителами. Научно-практическая ревматология. 2019;57(4):431–439.

5. Notarstefano C., Croia C., Pontarini E. et al. A clinical and histopathological analysis of the anti-centromere antibody positive subset of primary Sjögren's syndrome. Clin. Exp. Rheumatol. 2018;36 Suppl 112(3):145–149.

6. Baldini C., Mosca M., Della Rossa A. et al. Overlap of ACA-positive systemic sclerosis and Sjögren's syndrome: a distinct clinical entity with mild organ involvement but at high risk of lymphoma. Clin. Exp. Rheumatol. 2013;31(2):272–280.

7. LeRoy E.C., Medsger T.A. Jr. Criteria for the classification of early systemic sclerosis. J. Rheumatol. 2001;28(7):1573–1576.

8. van den Hoogen F., Khanna D., Fransen J. et al. 2013 classification criteria for systemic sclerosis: an American college of rheumatology/European league against rheumatism collaborative initiative. Ann. Rheum. Dis. 2013;72(11):1747–1755. DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204424

9. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues. Editors. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L., Jaffe T.S., Pieri S.A., Stein H., Thiele J. (Revised 4th edition). IARC: Lyon, 2017, 1–523.

10. Васильев В.И., Чальцев Б.Д., Городецкий В.Р., и др. Взаимосвязь болезни Шегрена, системной склеродермии и злокачественных онкогематологических заболеваний. Терапевтический архив. 2020;92(12):126–136.

11. Васильев В.И., Логвиненко О.А., Пробатова Н.А. и др. Роль биопсии околоушной слюнной железы в ранней диагностике лимфом при болезни Шегрена. Терапевтический архив. 2009;81(6):20–26.

12. Васильев В.И., Гайдук И.В., Пальшина С.Г. и др. Первичные онкогематологические заболевания, дебютирующие с поражения больших слюнных желез в ревматологической практике. Современная ревматология. 2019;13(1):44–51.

13. Tsukamoto M., Suzuki K., Seta N., Takeuchi T. Distinct Clinical and Immunological Features of Anti-Centromere Antibody Positive Primary Sjögren’s Syndrome: A Single Center Cross-Sectional Cohort Study [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2017;69(10).

14. Suzuki Y., Fujii H., Nomura H. et al. Impact of double positive for anti-centromere and anti-SS-a/Ro antibodies on clinicopathological characteristics of primary Sjögren's syndrome: a retrospective cohort study. Mod. Rheumatol. 2018;28(5):872–878. DOI:10.1080/14397595.2017.1418164

15. Avouac J., Sordet C., Depinay C. et al. Systemic sclerosis-associated Sjögren's syndrome and relationship to the limited cutaneous subtype: results of a prospective study of sicca syndrome in 133 consecutive patients. Arthritis Rheumatol. 2006;54(7):2243–2249. DOI: 10.1002/art.21922

16. Horimoto A.M.C., de Macedo Possamai V., da Costa I.P. Sjögren’s Syndrome and Sicca Symptoms in Patients with Systemic Sclerosis. J. Arthritis. 2016;5:190. DOI: 10.4172/2167-7921.1000190

17. Васильев В.И. Болезнь Шегрена: клинико-лабораторные, иммуноморфологические проявления и прогноз. Авт. дис. д-ра мед. наук. Москва, 2007:1–46. [Vasil'ev V.I. Primary Sjogren’s syndrome:cli nical, laboratory and immunomorphological manifestations and pro gnosis. Avt. dis. dokt. med. nauk. Moskva, 2007:1–46. (in Russian)]

18. Ioannidis J.P., Vassiliou V.A., Moutsopoulos H.M. Long-term risk of mortality and lymphoproliferative disease and predictive classification of primary Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum. 2002;46(3):741–747. DOI: 10.1002/art.10221

19. Routsias J.G., Goules J.D., Charalampakis G., Tzima S., Papageor giou A., Voulgarelis M. Malignant lymphoma in primary Sjögren's syndrome: an update on the pathogenesis and treatment. Semin. Arthritis Rheum. 2013;43(2):178–186. DOI: 10.1016/j.semarthrit.2013.04.004

20. Vivino F.B., Bunya V.Y., Massaro-Giordano G. et al. Sjogren's syndrome: An update on disease pathogenesis, clinical manifestations and treatment. Clin. Immunol. 2019;203:81–121. DOI: 10.1016/j.clim.2019.04.009

21. Goules A.V., Tzioufas A.G. Lymphomagenesis in Sjögren's syndrome: Predictive biomarkers towards precision medicine. Autoimmun. Rev. 2019;18(2):137–143. DOI: 10.1016/j.autrev.2018.08.007

22. Kapsogeorgou E.K., Voulgarelis M., Tzioufas A.G. Predictive markers of lymphomagenesis in Sjögren's syndrome: From clinical data to molecular stratification. J. Autoimmun. 2019;104:102316. DOI: 10.1016/j.jaut.2019.102316

23. Ekström Smedby K., Vajdic C.M., Falster M. et al. Autoimmune disorders and risk of non-Hodgkin lymphoma subtypes: a pooled analysis within the InterLymph Consortium. Blood. 2008;111(8):4029–4038. DOI: 10.1182/blood-2007-10-119974

24. Васильев В.И., Пробатова Н.А., Тупицын Н.Н. и др. Лимфопролиферативные заболевания при болезни Шегрена. Онкогематология. 2007;3:16–26.

25. Gorodetskiy V.R., Klapper W., Probatova N.A., Vasilyev V.I., Rozhnova E.V. Simultaneous Occurrence of Rosai-Dorfman Disease and Nodal Marginal Zone Lymphoma in a Patient with Sjögren's Syndrome. Case Rep. Hematol. 2018;2018:7930823. Published 2018 Sep 16. DOI: 10.1155/2018/7930823

26. Васильев В.И. и др. Первый опыт использования Ритуксимаба в лечении больных с синдромом и болезнью Шегрена. Вестник Российской АМН. 2009;2:3–10.

27. Jordan R.C., Odell E.W., Speight P.M. B-cell monoclonality in salivary lymphoepithelial lesions. Eur. J. Cancer B. Oral. Oncol. 1996;32B(1):38–44. DOI:10.1016/0964-1955(95)00050-x

28. Harris N.L. Lymphoid proliferations of the salivary glands. Am. J. Clin. Pathol. 1999;111(1 Suppl 1):S94–S103.