Новые группы гиполипидемических препаратов, основанные на ингибировании пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Часть 1

Гиполипидемическая терапия является одним из неотъемлемых компонентов ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). В связи с этим основной задачей современных исследований является поиск новых мишеней для создания дополнительных эффективных групп гиполипидемических препаратов. В 2003 г. канадские и французские исследовательские группы под руководством N. Seidah и M. Abifadel открыли новый фермент — про-протеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9). Как потом выяснилось, он играет важную роль в обмене липидов. Основной механизм действия PCSK9 заключается в регулировании плотности рецепторов липо-протеинов низкой плотности (рЛПНП) в клеточной мембране гепатоцитов. Повышенная активность PCSK9 значительно ускоряет деградацию рЛПНП и приводит к увеличению концентрации атерогенных классов липопротеинов — липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). А пониженная активность PCSK9, напротив, сопровождается уменьшением концентрации ЛПНП и снижением риска развития атеросклероза и ССЗ. Второй недавно обнаруженный и менее изученный механизм проатерогенного действия PCSK9 заключается в усилении воспалительных процессов в атеросклеротической бляшке. Учитывая данный неблагоприятный вклад PCSK9 в развитие и прогрессирование атеросклероза и ССЗ, основной задачей исследователей стала разработка препаратов, ингибирующих этот фермент. К настоящему моменту времени было разработано несколько новых групп препаратов, нацеленных на этапы биосинтеза и функцию PCSK9. В этой статье мы подробно сосредоточимся на обсуждении механизмов действия и эффективности следующих групп гиполипидемических препаратов: анти-PCSK9 моноклональных антител (алирокумаб, эволокумаб), малых интерферирующих рибонуклеиновых кислот (инклисиран) и антисмысловых нуклеотидов.

1. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В., Суворова Г.Н., Дупляков Д.В. Способы моделирования атеросклероза у кроликов. Современные проблемы науки и образования. 2020;5. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=30101. DOI: 10.17513/spno.30101.

2. Чаулин А.М., Карслян Л.С., Григорьева Е.В., и др. Клинико-диагностическая ценность кардиомаркеров в биологических жидкостях человека. Кардиология. 2019;59(11):66–75. DOI:10.18087/cardio.2019.11.n414.

3. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. Биомаркеры острого инфаркта миокарда: диагностическая и прогностическая ценность. Часть 1. Клиническая практика. 2020;11(3):75–84. DOI: 10.17816/clinpract34284

4. Гасанов М.З., Батюшин М.М., Терентьев В.П. Профессор А.И. Игнатовский как основоположник теории атеросклероза. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(6):407–414. DOI: 10.20514/2226-6704-2017-7-6-407-414

5. Кухарчук В.В. Н.Н. Аничков (1885–1964). Атеросклероз и дислипидемии. 2010;1(1):58–60. https://elibrary.ru/item.asp?id=20264539

6. Сусеков А.В., Никитин А.Э. Терапия статинами в России: взгляд в прошлое и перспективы на ближайшее будущее. Лечебное дело. 2018;3:30–37. https://www.elibrary.ru/item.asp?id=36530262

7. Малай Л.Н. Статины в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний: повторение пройденного и оптимизм на будущее. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2014.10(5):513–524. DOI: 10.20996/1819-6446-2014-10-5-513-524

8. Сергиенко И.В. История появления статинов. Атеросклероз и дислипидемии. 2011;1:57–66. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/istoriya-poyavleniya-statinov

9. Grundy S.M., Cleeman J.I., Merz C.N. et al. Implications of re-cent clinical trials for the National Cholesterol Education Pro-gram Adult Treatment Panel III Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;44(3):720–732. DOI: 10.1016/j.jacc.2004.07.001

10. Shepherd J., Cobbe S.M., Ford I. et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N. Engl. J. Med. 1995;333(20):1301–1307. DOI: 10.1056/NEJM199511163332001

11. Haria M., McTavish D. Pravastatin. A reappraisal of its pharma-cological properties and clinical effectiveness in the management of coronary heart disease. Drugs. 1997;53(2):299–336. DOI: 10.2165/00003495-199753020-00008

12. Ahsan F., Oliveri F., Goud H.K. et al. Pleiotropic Effects of Statins in the Light of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Non-Alco-holic Steatohepatitis. Cureus. 2020;12(9):e10446. DOI: 10.7759/cureus.10446

13. Turner R.M., Pirmohamed M. Statin-Related Myotoxicity: A Com-prehensive Review of Pharmacokinetic, Pharmacogenomic and Muscle Components. J. Clin. Med. 2019;9(1):22. DOI: 10.3390/jcm9010022

14. Nguyen K.A., Li L., Lu D. et al. A comprehensive review and me-ta-analysis of risk factors for statin-induced myopathy. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2018;74(9):1099–1109. DOI: 10.1007/s00228-018-2482-9

15. Seidah N.G., Benjannet S., Wickham L. et al. The secretory propro-tein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003;100(3):928–933. DOI: 10.1073/pnas.0335507100

16. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P. et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat. Genet. 2003;34(2):154–156. DOI: 10.1038/ng1161

17. Maxwell K.N., Fisher E.A., Breslow J.L. Overexpression of PCSK9 accelerates the degradation of the LDLR in a post-endoplasmic retic-ulum compartment. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(6):2069– 2074. DOI: 10.1073/pnas.0409736102

18. Tavori H., Fan D., Blakemore J.L. et al. Serum proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and cell surface low-density lipoprotein receptor: evidence for a reciprocal regulation. Circulation. 2013;127(24):2403– 2413. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.113.001592

19. Abifadel M., Guerin M., Benjannet S., Rabes J.P. et al. Identification and characterization of new gain-of-function mutations in the PC-SK9 gene responsible for autosomal dominant hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 2012;223(2):394–400. DOI: 10.1016/j.atherosclero-sis.2012.04.006

20. Cohen J.C., Boerwinkle E., Mosley T.H. Jr, Hobbs H.H. Sequence variations in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N. Engl. J. Med. 2006;354(12):1264–1272. DOI: 10.1056/NEJMoa054013

21. Scartezini M., Hubbart C., Whittall R.A. et al. The PCSK9 gene R46L variant is associated with lower plasma lipid levels and cardiovascu-lar risk in healthy U.K. men. Clin. Sci. (Lond). 2007;113(11):435– 441. DOI: 10.1042/CS20070150

22. ЧаулинА.М., Дупляков Д.В.PCSK-9:современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть1.Кардиология:новости,мнения,обучение.2019;7(2):45–57. DOI: 10.24411/2309-1908-2019-12005

23. Tóth Š., Fedačko J., Pekárová T. et al. Elevated Circulating PCSK9 Concentrations Predict Subclinical Atherosclerotic Changes in Low Risk Obese and Non-Obese Patients. Cardiol. Ther. 2017;6(2):281– 289. DOI: 10.1007/s40119-017-0092-8

24. Чаулин А.М., Дупляков Д.В. PCSK-9: современные представления о биологической роли и возможности использования в качестве диагностического маркера сердечно-сосудистых заболеваний. Часть 2. Кардиология: новости, мнения, обучение. 2019; 7(4):24–35. DOI: 10.24411/2309-1908-2019-14004

25. Чаулин А.М., Мазаев А.Ю., Александров А.Г. Роль пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (pcsk-9) в метаболизме холестерина и новые возможности липидкорригующей терапии. Международный научно-исследовательский журнал. 2019;4– 1(82):124–126. DOI: 10.23670/IRJ.2019.82.4.025

26. Chan J.C., Piper D.E., Cao Q. et al. A proprotein convertase sub-tilisin/kexin type 9 neutralizing antibody reduces serum choles-terol in mice and nonhuman primates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009;106(24):9820–9825. DOI: 10.1073/pnas.0903849106

27. Robinson J.G., Farnier M., Krempf M. et al. Efficacy and safety of alirocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015;372(16):1489–1499. DOI: 10.1056/NEJMoa1501031

28. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Wiviott S.D. et al. Efficacy and safety of evolocumab in reducing lipids and cardiovascular events. N. Engl. J. Med. 2015;372(16):1500–1509. DOI: 10.1056/NEJMoa1500858

29. Mayor S. PCSK9 inhibitors reduce cardiovascular events, prelimi-nary data show. BMJ. 2015;350:h1508. DOI: 10.1136/bmj.h1508

30. Navarese E.P., Kolodziejczak M., Schulze V. et al. Effects of Propro-tein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 Antibodies in Adults With Hypercholesterolemia: A Systematic Review and Meta-analysis. Ann. Intern. Med. 2015;163(1):40–51. DOI: 10.7326/M14-2957

31. Cainzos-Achirica M., Martin S.S., Cornell J.E., Mulrow C.D., Gual-lar E. PCSK9 Inhibitors: A New Era in Lipid-Lowering Treatment? Ann. Intern. Med. 2015;163(1):64–65. DOI: 10.7326/M15-0920

32. Schmidt A.F., Pearce L.S., Wilkins J.T. et al. PCSK9 monoclonal an-tibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2017;4(4):CD011748. DOI: 10.1002/14651858.CD011748.pub2

33. Schmidt A.F., Carter J.L., Pearce L.S. et al. PCSK9 monoclonal an-tibodies for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2020;10:CD011748. DOI: 10.1002/14651858.CD011748.pub3

34. Sabatine M.S., Giugliano R.P., Keech A.C. et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N. Engl. J. Med. 2017;376(18):1713–1722. DOI: 10.1056/NEJMoa1615664

35. Schwartz G.G., Steg P.G., Szarek M. et al. Alirocumab and Cardio-vascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N. Engl. J. Med. 2018;379(22):2097–2107. DOI: 10.1056/NEJMoa1801174

36. Farnier M., Colhoun H.M., Sasiela W.J. et al. Long-term treatment adherence to the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitor alirocumab in 6 ODYSSEY Phase III clinical studies with treatment duration of 1 to 2 years. J. Clin. Lipidol. 2017;11(4):986–997. DOI: 10.1016/j.jacl.2017.05.016

37. Arrieta A., Page T.F., Veledar E., Nasir K. Economic Evaluation of PCSK9 Inhibitors in Reducing Cardiovascular Risk from Health System and Private Payer Perspectives. PLoS One. 2017;12(1):e0169761. DOI: 10.1371/journal.pone.0169761

38. Fire A., Xu S., Montgomery M.K., Kostas S.A. et al. Potent and spe-cific genetic interference by double-stranded RNA in Caenorhabditis elegans. Nature. 1998;391(6669):806–811. DOI: 10.1038/35888

39. URL: https://www.webcitation.org/61CfnnPLi?url=http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2006/adv.html (Available at 15.11.2020).

40. Bernards R. Exploring the uses of RNAi–gene knockdown and the Nobel Prize. N. Engl. J. Med. 2006;355(23):2391–2393. DOI: 10.1056/NEJMp068242

41. Carthew R.W., Sontheimer E.J. Origins and Mechanisms of miR-NAs and siRNAs. Cell. 2009;136(4):642–655. DOI: 10.1016/j.cell.2009.01.035

42. Fitzgerald K., Frank-Kamenetsky M., Shulga-Morskaya S. et al. Effect of an RNA interference drug on the synthesis of pro-protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomised, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Lancet. 2014;383(9911):60-68. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)61914–5

43. Nair J.K., Willoughby J.L., Chan A. et al. Multivalent N-acetyl-galactosamine-conjugated siRNA localizes in hepatocytes and elicits robust RNAi-mediated gene silencing. J. Am. Chem. Soc. 2014;136(49):16958–16961. DOI: 10.1021/ja505986a

44. Khvorova A. Oligonucleotide Therapeutics -A New Class of Cho-lesterol-Lowering Drugs. N. Engl. J. Med. 2017;376(1):4–7. DOI: 10.1056/NEJMp1614154

45. Ray K.K., Landmesser U. Leiter LA, et al. Inclisiran in Patients at High Cardiovascular Risk with Elevated LDL Cholesterol. N. Engl. J. Med. 2017;376(15):1430–1440. DOI: 10.1056/NEJMoa1615758

46. Ray K.K., Stoekenbroek R.M., Kallend D. et al. Effect of an siR-NA Therapeutic Targeting PCSK9 on Atherogenic Lipoproteins: Prespecified Secondary End Points in ORION 1. Circulation. 2018;138(13):1304–1316. DOI: 10.1161/CIRCULATIONA-HA.118.034710

47. Bennett C.F., Swayze E.E. RNA targeting therapeutics: molecular mechanisms of antisense oligonucleotides as a therapeutic platform. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010;50:259–293. DOI: 10.1146/annurev.pharmtox.010909.105654

48. Graham M.J., Lemonidis K.M., Whipple C.P. et al. Antisense inhibi-tion of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 reduces serum LDL in hyperlipidemic mice. J. Lipid. Res. 2007;48(4):763–767. DOI: 10.1194/jlr.C600025-JLR200

49. Gupta N., Fisker N., Asselin M.C. et al. A locked nucleic acid anti-sense oligonucleotide (LNA) silences PCSK9 and enhances LDLR expression in vitro and in vivo. PLoS One. 2010;5(5):e10682. DOI: 10.1371/journal.pone.0010682

50. Lindholm M.W., Elmén J., Fisker N. et al. PCSK9 LNA antisense oligonucleotides induce sustained reduction of LDL cholesterol in nonhuman primates. Mol. Ther. 2012;20(2):376–381. DOI: 10.1038/mt.2011.260

51. van Poelgeest E.P., Hodges M.R., Moerland M. et al. Antisense-me-diated reduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PC-SK9): a first-in-human randomized, placebo-controlled trial. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015;80(6):1350–1361. DOI: 10.1111/bcp.12738

52. van Poelgeest E.P., Swart R.M., Betjes M.G. et al. Acute kidney injury during therapy with an antisense oligonucleotide directed against PCSK9. Am. J. Kidney Dis. 2013;62(4):796–800. DOI: 10.1053/j.ajkd.2013.02.359