мРНК-терапия как новый метод эффективного лечения редких наследственных заболеваний

мРНК-терапия, или лекарства на основе мРНК, которые появились благодаря вакцинам против SARS-CoV-2, прошли успешно доклинические проверки и находятся сегодня на различных стадиях клинических испытаний при лечении многих заболеваний, в том числе и редких метаболических нарушений. При редких генетических метаболических заболеваниях концепцию мРНК-терапии можно рассматривать в качестве альтернативы белково-заместительной терапии, при которой введенная экзогенная мРНК приводит к выработке полностью активного белка вместо нефункционального, а также осуществляет его адресную доставку в желаемый клеточный компартмент, такой как митохондрии или клеточная мембрана. Проведенные на животных моделях доклинические исследования некоторых редких наследственных заболеваний полностью подтвердили правомерность этой концепции. В данном мини-обзоре мы рассматриваем и обсуждаем указанные доклинические исследования эффективности и безопасности на нескольких моделях животных. Для всех рассматриваемых заболеваний терапия мРНК восстанавливала функциональный белок до терапевтически значимых уровней в органах-мишенях, приводила к устойчивым и воспроизводимым результатам после введения каждой дозы мРНК и хорошо переносилась, что подтверждается функциональными печеночными тестами, оцененными на животных моделях, включая нечеловекообразных приматов. Эти данные убедительно подтверждают перспективность клинической разработки мРНК-терапии для лечения различных редких метаболических нарушений.

1. Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Еlectronic resource]. URL: https//minzdrav.gov.ru/documents//7025

2. European Union. Regulation (EC) N°141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December1999 оn оrphan medicinal products. 2000. [Еlectronic resource]. URL: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:EN:PDF

3. National Institute of Health. Public Law 97–414 97th Congress. Jan 4, 1983. [Еlectronic resource]. URL: https://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdf

4. Nguengang Wakap S., Lambert D.M., Olry A. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur. J. Hum. Genet. 2020;28:165–173. DOI: 10.1038/s41431-019-0508-0

5. Menon J., Vij M., Sachan D. et al. Pediatric metabolic liver diseases: Evolving role of liver transplantation. World J. Transplant. 2021;11(6):161–179. DOI: 10.5500/wjt.v11.i6.161

6. Ferreira C.R., Cassiman D., Blau N. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. II. Metabolic liver diseases. Mol. Genet. Metab. 2019;127(2):117–121. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.04.002

7. Elborn J.S. Cystic fibrosis. Lancet. 2016; 388(10059):2519–2531. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6

8. Shteinberg M., Haq I.J., Polineni D., Davies J.C. Cystic fibrosis. Lancet. 2021;397(10290):2195–2211. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32542-3

9. Robinson E., MacDonald K.D., Slaughter K. et al. Lipid nanoparticle-delivered chemically modified mrna restores chloride secretion in cystic fibrosis. Molecular Therapy. 2018;26(8):2034–2046. DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.05.014

10. Miah K.M., Hyde S.C., Gill D.R. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev. Respir. Med. 2019;13(8):709–725. DOI: 10.1080/17476348.2019.1634547

11. Lichter-Konecki U., Vockley J. Phenylketonuria: current treatments and future developments. Drugs. 2019;79(5):495–500. DOI: 10.1007/s40265-019-01079-z

12. van Spronsen F.J., Blau N., Harding C. et al. Phenylketonuria. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021;7:36. DOI: 10.1038/s41572-021-00267-0

13. Cacicedo M.L., Weinl-Tenbruck C., Frank D. et al. Phenylalanine hydroxylase mRNA rescues the phenylketonuria phenotype in mice. Front Bioeng. Biotechnol. 2022;10:993298. DOI: 10.3389/fbioe.2022.993298

14. Perez-Garcia C.G., Diaz-Trelles R., Vega J.B. et al. Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria. Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2022;28:87–98. DOI: 10.1016/j.omtn.2022.02.020

15. Almási T., Guey L.T., Lukacs C. et al. Systematic literature review and meta-analysis on the epidemiology of methylmalonic acidemia (MMA) with a focus on MMA caused by methylmalonyl-CoA mutase (mut) deficiency. Orphanet. J. Rare Dis. 2019;14(1):84. DOI: 10.1186/s13023-019-1063-z

16. Fraser J.L., Venditti C.P. Methylmalonic and propionic acidemias: clinical management update. Curr. Opin. Pediatr. 2016;28(6):682– 693. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000422

17. An D., Schneller J.L., Frassetto A. et al. Systemic messenger RNA therapy as a treatment for methylmalonic acidemia. Cell Rep. 2017; 21(12):3548-3558. Erratum in Cell Rep. 2018;24(9):2520. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.081

18. An D., Frassetto A., Jacquinet E. et al. Long-term efficacy and safety of mRNA therapy in two murine models of methylmalonic acidemia. EBioMedicine. 2019;45:519–528. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.07.003

19. Wongkittichote P., Ah Mew N., Chapman K.A. Propionyl-CoA carboxylase — A review. Mol. Genet. Metab. 2017;122(4):145–152. DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.10.002

20. Jiang L., Park J.S., Yin L. et al. Dual mRNA therapy restores metabolic function in long-term studies in mice with propionic acidemia. Nat. Commun. 2020;11:5339. DOI: 10.1038/s41467-020-19156-3

21. Sever S., Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I. et al. Glycogen storage disease type Ia: linkage of glucose, glycogen, lactic acid, triglyceride, and uric acid metabolism. J. Clin. Lipidol. 2012;6(6):596–600. DOI: 10.1016/j.jacl.2012.08.005

22. Cao J., Choi M., Guadagnin E. et al. mRNA therapy restores euglycemia and prevents liver tumors in murine model of glycogen storage disease. Nat. Commun. 2021;12:3090. DOI: 10.1038/s41467-021-23318-2

23. Lichter-Konecki U., Caldovic L., Morizono H. et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. 2013 Aug 29 [updated 2022 May 26]. In: Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Gripp K.W., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. PMID: 24006547

24. Prieve M.G., Harvie P., Monahan S.D. et al. Targeted mRNA therapy for ornithine transcarbamylase deficiency. Mol. Ther. 2018;26(3):801–813. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.12.024