Воздействие терапии с мелатонином на показатели оксидативного статуса при хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типа

Хроническая болезнь почек (ХБП) — основная причина развития терминальной почечной недостаточности и является осложнением сахарного диабета (СД), ключевую роль в патогенезе которого играет окислительный стресс. В связи с этим представляется целесообразным использование в терапии ХБП препаратов с антиоксидантной активностью.

Цель работы. Оценить воздействие комбинированной терапии с мелатонином на клинико-биохимические показатели развития патологии, концентрацию пигментного эпителиального фактора (PEDF) и оксидативный статус пациентов с ХБП, развивающейся при СД 2-го типа.

Материал и методы. В исследовании принимали участие 60 человек с ХБП, развивающейся на фоне СД 2-го типа. Больные были разделены на 2 группы численностью 30 человек каждая. 1-я группа пациентов находилась на базисном лечении; 2-я группа участников дополнительно к базисной терапии получала 2 мг мелатонина. Контрольную группу составили 65 практически здоровых лиц с нормальными показателями общего и биохимического анализов крови. В ходе работы был осуществлен анализ клинико-биохимических показателей развития патологии, уровня PEDF методом иммуноферментного анализа, активности свободнорадикального окисления методом железоиндуцированной биохемилюминесценции (БХЛ) и концентрации восстановленного глутатиона (GSH) у участников исследования.

Результаты. Применение мелатонина на фоне базисного лечения способствовало более существенному снижению интенсивности свободнорадикального окисления и уровня PEDF, а также возрастанию содержания GSH и общей антиоксидантной активности у больных ХБП. Наблюдаемые изменения сопровождались сдвигами показателей протеинурии, гликемии и концентрации мочевины в направлении показателей группы здоровых добровольцев.

Заключение. Полученные результаты были, по-видимому, обусловлены более существенным снижением уровня окислительного стресса у пациентов, дополнительно получавших мелатонин, для которого характерно наличие антиокислительной активности. Улучшение оксидативного статуса у пациентов второй группы при этом отражалось на степени изменений клинико-биохимических показателей развития патологии.

1. Webster A.C., Nagler E.V., Morton R.L., Masson O. Chronic Kidney Disease. The Lancet. 2017;389(10075):25–31. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5

2. Huang C., Zhang L., Shi Y., Yi H., Zhao Y., Chen J., Pollock C.A., Chen X.M. The KCa3.1 blocker TRAM34 reverses renal damage in a mouse model of established diabetic nephropathy. PLoS One. 2018;13(2):e0192800. DOI: 10.1371/journal.pone.0192800

3. Горина Е.И., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Попов С.С., Панченко Л.Ф., Сафонова О.А. Воздействие бигуанидиновых производных на развитие оксидативного стресса при гипергликемии у крыс. Биомедицинская химия. 2018;64(3):261–267. DOI 10.18097/PBMC20186403261

4. Calabrese V., Cornelius C., Leso V., Trovato-Salinaro A., Ventimiglia B., Cavallaro M. et al. Oxidative stress, glutathione status, sir tuin and cellular stress response in type 2 diabetes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Basis of Disease. 2012; 1822(5):729–736. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.12.003

5. Cheung C.Y.Y., Lee C.H., Tang C.S., Xu A., Au K.W., Fong C.H.Y., et al. Genetic regulation of Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF): An exome-chip association analysis in Chinese subjects with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019;68(1):198–206. DOI: 10.2337/db18-0500

6. Hui E., Yeung C.Y., Lee P.C., Woo Y.C., Fong C.H., Chow W.S., Xu A., Lam K.S. Elevated circulating pigment epithelium-derived factor predicts the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):E2169– 2177. DOI: 10.1210/jc.2014-2235

7. Агарков А.А., Попова Т.Н., Матасова Л.В., Попов С.С., Искусных И.Ю., Склярова Е.И. Оценка степени фрагментации ДНК, активности аконитатгидратазы и уровня цитрата при сахарном диабете 2 типа у крыс и введении мелатонина. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2012;20(3):21–26. DOI: 10.17816/PAVLOVJ2012321-26

8. Горбенко М.В., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Попов С.С. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность глутатионовой антиоксидантной системы и НАДФН-генерирующих ферментов в сердце крыс при экспериментальном гипертиреозе. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(10):12–15. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-10-12-15

9. Попов С.С., Пашков А.Н., Золоедов В.И., Шведов Г.И. Применение мелатонина в комбинированной терапии при лечении лекарственного гепатита. Клиническая медицина. 2013;91(3):50–53.

10. Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups. Arch. Biochem. Biophys.1959;82(1):70–77. DOI: 10.1016/0003-9861(59)90090-6

11. Артюхов В.Г., Калаева В.А., Холявка М.Г. Поиск, систематизация, обработка и анализ информации в биофизических и биологических исследованиях. Воронеж: Издательский дом ВГУ. 2018:125.

12. Har R., Scholey J.W., Daneman D., Mahmud F.H., Dekker R., Lai V. et al. The eff ect of renal hyperfi ltration on urinary infl ammatory cytokines/chemokines in patients with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56(5):1166–1173. DOI: 10.1007/s00125-013-2857-5

13. Galvan D.L., Green N.H., Danesh F.R. The hallmarks of mitochondrial dysfunction in chronic kidney disease. Kidney International. 2017;92(5):1051–1057. DOI: 10.1016/j.kint.2017.05.034.

14. Tan D.X., Manchester L.C., Esteban-Zubero E., Zhou Z., Reiter R.J. Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism. Molecules. 2015;20(10):18886–18906. DOI: 10.3390/molecules20101888

15. He X., Cheng R., Benyajati S., Ma J.X. PEDF and its roles in physiological and pathological conditions: implication in diabetic and hypoxia-induced angiogenic diseases. Clin. Sci. (Lond). 2015;128(11):805–823. DOI: 10.1042/CS20130463

16. Ishibashi Y., Matsui T., Taira J., Higashimoto Y., Yamagishi S. Protective role of PEDF-derived synthetic peptide against experimental diabetic nephropathy. Horm. Metab. Res. 2016;48(9):613–619. DOI: 10.1055/s-0042-108448

17. Rubin A., Salzberg A.C., Imamura Y., Grivitishvilli A., Tombran-Tink J. Identifi cation of novel targets of diabetic neph ropathy and PEDF peptide treatment using RNA-seq. BMC Genomics.2016;17(1):936. DOI: 10.1186/s12864-016-3199-8

18. He Y., Leung K.W., Ren Y., Pei J., Ge J., Tombran-Tink J. PEDF improves mitochondrial function in RPE cells during oxidative stress. Invest. Ophthalmol. Vis Sci.2014;55:6742–6755. DOI: 10.1167/iovs.14-14696

19. Yamagishi S., Nakamura K., Ueda S., Kato S., Imaizumi T. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) blocks angiotensin II signaling in endothelial cells via suppression of NADPH oxidase: a novel antioxidative mechanism of PEDF. Cell. Tissue Res. 2005;320(3):437– 445. DOI: 10.1007/s00441-005-1094-8

20. Yoshida T., Akiba J., Matsui T., Nakamura K., Hisamoto T., Abe M. et al. Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF) prevents hepatic fat storage, infl ammation, and fi brosis in dietary steatohepatitis of mice. Dig. Dis. Sci. 2017;62(6):1527–1536. DOI: 10.1007/s10620-017-4550-x

21. Li X.H., Wang H.P., Tan J., Wu Y.D., Yang M., Mao C.Z. et al. Loss of pigment epithelium-derived factor leads to ovarian oxidative damage accompanied by diminished ovarian reserve in mice. Life Sciences. 2019;216:129–139. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.11.015

22. Hui E., Yeung C.Y., Lee P.C., Woo Y.C., Fong C.H., Chow W.S., Xu A., Lam K.S. Elevated circulating pigment epithelium-derived factor predicts the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):E2169– 2177. DOI: 10.1210/jc.2014-2235

23. Ozdemir G., Ergün Y., Bakariş S., Kılınç M., Durdu H., Ganiyusufoğlu E. Melatonin prevents retinal oxidative stress and vascular changes in diabetic rats. Eye (Lond). 2014;28(8):1020–1027. DOI: 10.1038/eye.2014.127