Смешанная криоглобулинемия, ассоциированная с хронической HCV-инфекцией: проблемы диагностики и лечения

Смешанная криоглобулинемия — наиболее частое внепеченочное проявление хронической HCV-инфекции. Цель исследования: изучить частоту и диагностические критерии смешанной криоглобулинемии (СКГ), ассоциированной с хронической HCV-инфекцией. Материал и методы. В исследование включено 83 пациента с хронической HCV-инфекцией в возрасте 50,5 ± 12,6 года, из них мужчин 37 (44,6%). Исследовали наличие криоглобулинов (КГ), рассчитывали величину криокрита, определяли ревматоидный фактор (РФ), С4-компонент комплемента и отдельные параметры клеточного иммунитета. Оценивали частоту СКГ, ее манифестных проявлений и иммунологических нарушений, а также влияние противовирусной терапии. Результаты. СКГ обнаружена у 61,4% пациентов. Манифестные формы заболевания наблюдались чаще в группе больных с криокритом 1% и выше по сравнению с пациентами, у которых его величина составляла 0,5–0,99% (р < 0,017). В многофакторной модели при пороговом значении криокрита 0,5% выявление КГ коррелировало с длительностью инфицирования HCV (р = 0,001), а при величине криокрита 1% — также со снижением С4-компонента комплемента (р < 0,025). Устойчивый вирусологический ответ через 12 нед. после завершения (УВО12) после терапии препаратами прямого противовирусного действия (ПППД) составил 100%. Несмотря на элиминацию вируса, у 29,4% больных сохранялась криоглобулинемия. У 80% пациентов с криоглобулинемическим васкулитом после исчезновения КГ оставались иммунологические нарушения. Заключение. СКГ развивается более чем у половины больных с хронической HCV-инфекцией и может быть диагностирована при показателях криокрита, превышающих 0,5%. Раннее начало терапии ПППД является ключевым фактором профилактики СКГ. Развитие УВО не исключает персистирование СКГ и иммунологических нарушений в ранние сроки после ПВТ, что требует обязательного длительного мониторинга этих показателей.

1. Brouet J.C., Clauvel J.P., Danon F., Klein M., Seligmann M. Biologic and clinical significance of cryoglobulins. A report of 86 cases. Am. J. Med. 1974;57(5):775–788. DOI: 10.1016/00029343(74)90852-3

2. Sargur R., White P., Egner W. Cryoglobulin evaluation: best practice? Ann. Clin. Biochem. 2010;47(Pt 1):8–16. DOI: 10.1258/ acb.2009.009180

3. Vermeersch P., Gijbels K., Mariën G., Lunn R., Egner W., White P., Bossuyt X. A critical appraisal of current practice in the detection, analysis, and reporting of cryoglobulins. Clin. Chem. 2008;54(1):39–43. DOI : 10.1373/clinchem.2007.090134

4. Bunchorntavakul C., Mitraniy R., Reddy K.R. Advances in HCV and cryoglobulinemic vasculitis in the era of DAAs: are we at the end of the road? J. Clin. Exp. Hepatol. 2018;8(1):81–94. DOI: 10.1016/j.jceh.2017.11.012

5. Freitas-de Aguiar M., Faria-Janes A.L., Garcia-Brandes G.I., Takemi-Emori С., Gomes-Ferraz M.L., Coelho-Andrade L.E., Silva-de Souza A.W. Prevalence of cryoglobulinemia and cryoglobulinemic vasculitis in chronically HCV-infected Brazilian patients. Annals of Hepatology. 2019;18(5):685–692. DOI: 10.1016/j.aohep.2019.04.010

6. Ramos-Casals M., Stone J.H., Cid M.C., Bosch X. The cryoglobulinaemias. Lancet. 2012;28;379(9813):348–60. DOI: 10.1016/S01406736(11)60242-0

7. Sansonno D., Lauletta G., Montrone M., Tucci F.A., Nisi L., Dammacco F. Virological analysis and phenotypic characterization of peripheral blood lymphocytes of hepatitis C virus infected patients with and without mixed cryoglobulinemia. Clin. Exp. Immunol. 2006;143(2):288–96. DOI: 10.1111/j.1365-2249.2005.02987.x

8. Roccatello D., Saadoun D., Ramos-Casals M., Tzioufas A.G., Fervenza F.C., Cacoub P., Zignego A. L. and Ferri. C. Cryoglobulinaemia. Nature reviews disease primers.2018;4(11):1–14. DOI: 10.1038/ s41572-018-0009-4

9. Дунаева Н.В., Неустроева Ю.А., Тихомирова Т.А., Сысоев К.А., Алексеева Н.П. Лапин С.В., Эсауленко Е.В., Добронравов В.А., Чухловин А.Б., Тотолян Арег А. Распространенность и факторы риска развития криоглобулинемии, ассоциированной с хроническим гепатитом C. Мед иммунология. 2007;9(6):575–580. DOI: 10.15789/1563-0625-2007-6-575-580.

10. Bonacci M., Lens S., Londoño M.C., Mariño Z., Cid M.C., Ramos-Casals M., Sánchez-Tapias J.M., Forns X., Hernández-Rodríguez J. Virologic, clinical, and immune response outcomes of patients with hepatitis C virus-associated cryoglobulinemia treated with directacting antivirals. Clin. Gastroenterol. Hepatol.2017;15(4):P.575–583. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.09.158

11. Bonacci M., Lens S., Mariño Z., Londoño M.C., Rodriguez-Tajes S., Sánchez-Tapias J.M. et al. Long-term outcomes of patients with HCV-associated cryoglobulinemic vasculitis after virologic cure. Gastroenterology. 2018;155(2):311–315. DOI: 10.1053/j. gastro.2018.04.024

12. Carrat F., Fontaine H., Dorival C, Simony M., Diallo A., Hezode C. et al. French ANRS CO22 Hepather cohort. Clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C after direct-acting anti-viral treatment: a prospective cohort study. Lancet. 2019; 393(10179):1453–64. DOI: 10.1016/S0140-6736(18)32111-1

13. Dammacco F., Lauletta G., Vacca A. The wide spectrum of cryoglobulinemic vasculitis and an overview of therapeutic advancements. Clinical and Experimental Medicine. 2023;23:255–272. DOI: 10.1007/s10238-022-00808-1

14. Singh S., Facciorusso A., Loomba R., Falck-Ytter Y.T. Magnitude and kinetics of decrease in liver stiffness after antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: a systematic review and meta-analysis. Clin. Gastroenterol. Hepatol.2018;16:27–38.e4. DOI: 10.1016/j.cgh.2017.04.038

15. Gragnani, L., Lorini S., Marri S., Vacchi C., Madia F., Monti M., Ferri C., Zignego A.L. Predictors of long-term cryoglobulinemic vasculitis outcomes 160 after HCV eradication with direct-acting antivirals in the real-life. Autoimmunity Reviews. 2022;21(1):102923. DOI: 10.1016/j.autrev.2021.102923

16. Cacoub, P., Ahmed S.N.S, Ferfar Y. Pol S., Thabut D., Hezode C. et al. Long-term efficacy of interferon-free antiviral treatment regimens in patients with hepatitis C virus–associated cryoglobulinemia vasculitis. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2019;17(3):518–526. DOI: 10.1016/j.cgh.2018.05.021

17. Comarmond C., Cacoub P., Saadoun D. Treatment of chronic hepatitis C-associated cryoglobulinemia vasculitis at the era of direct-acting antivirals. Therap. Adv. Gastroenterol. 2020;13:1756284820942617. DOI: 10.1177/1756284820942617

18. Del Padre M., Todi L, Mitrevski M., Marrapodi R., Colantuono S., Fiorilli M., Casato M., Visentini M. Reversion of anergy signatures in clonal CD21low B cells of mixed cryoglobulinemia after clearance of HCV viremia. Blood. 2017;130(1):35-38. DOI: 10.1182/ blood-2017-03-771238

19. Visentini M., Del Padre M., Colantuono S., Yang B., Minafò Y.A., Antonini S. et al. Long-lasting persistence of large B-cell clones in hepatitis C 165 virus-cured patients with complete response of mixed cryoglobulinaemia vasculitis. Liver International. 2019;39(4):628–632. DOI: 10.1111/liv.14053

20. Comarmond C., Garrido M., Pol S., Desbois A.C., Costopoulos M., Le Garff-Tavernier M. et al. Direct-acting antiviral therapy restores immune tolerance to patients with hepatitis C virusinduced cryoglobulinemia vasculitis. Gastroenterology.2017;152(8): 2052– 2062. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.02.037

21. Гавришева С.В., Абдурахманов Д.Т., Буланов Н.М., Танащук Е.Л., Розина Т.П., Никулкина Е.Н. и др. Эффективность препаратов прямого противовирусного действия в лечении пациентов с криоглобулинемическим васкулитом, ассоциированным с вирусом гепатита С: результаты длительного наблюдения. Научно-практическая ревматология. 2023;61(2):181–187. DOI: 10.47360/1995-4484-2023-181-187