clinmedКлиническая медицинаClinical Medicine (Russian Journal)0023-21492412-1339ООО «Медицинское информационное агентство»10.30629/0023-2149-2024-102-11-12-901-907clinmed-994Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSЭффективность программ экстракорпорального оплодотворения в зависимости от типа овариального ответа на стимуляциюThe effectiveness of in vitro fertilization programs depending on the type of ovarian response to stimulationhttps://orcid.org/0000-0002-3865-8276ОстринаС. Я.OstrinaS. Ya.

Острина Сабина Ярославовна —врач акушер-гинеколог, аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии

Москва

Sabina Ya. Ostrina — obstetrician-gynecologist, postgraduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Moscow

s.ostrina@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0003-0057-5114СероваО. Ф.SerovaO. F.

Серова Ольга Федоровна — д-р мед. наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии

Москва

Olga F. Serova — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Moscow

https://orcid.org/0000-0001-5387-2804РудаковаЕ. Б.RudakovaE. B.

Рудакова Елена Борисовна — д-р мед. наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии

Москва

Elena B. Rudakova — Doctor of Medical Sciences, Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0820-4182ФедороваЕ. А.FedorovaE. A.

Федорова Елена Алексеевна — врач акушер-гинеколог отделения вспомогательных репродуктивных технологий

Москва

Elena A.Fedorova — obstetrician-gynecologist of the department of assisted reproductive technologies of the State Budgetary Healthcare Institution of the Moscow Region «Moscow Regional Center of Reproductive Technologies»

Moscow

ФГБУ «Государственный научный центр – Федеральный медицинский биофизический центр им. А.И. Бурназяна ФМБА России»; ГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр»РоссияState Research Center − Burnasyan Federal Medical Biophysical Center of Federal Medical Biological Agency; Moscow Regional Perinatal CenterRussian FederationГБУЗ МО «Московский областной перинатальный центр»РоссияMoscow Regional Perinatal CenterRussian Federation20241103202510211-12901907Copyright © Острина С.Я., Серова О.Ф., Рудакова Е.Б., Федорова Е.А., 20252025Острина С.Я., Серова О.Ф., Рудакова Е.Б., Федорова Е.А.Ostrina S.Y., Serova O.F., Rudakova E.B., Fedorova E.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.clinmedjournal.com/jour/article/view/994

В работе выделены основные группы пациенток программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Дана характеристика непрогнозируемого (парадоксального) ответа и его ассоциация с полиморфизмом гена FSHR. Представлена сравнительная характеристика протоколов овариальной стимуляции (ОС) с оригинальным фоллитропином альфа и его отечественным биоаналогом.

Цель исследования

Цель исследования: повысить эффективность программ ЭКО у пациенток основных групп с непрогнозируемым ответом путем разработки дифференцированного подхода к ОС.

Материал и методы

Материал и методы. На 1-м этапе изучено 920 историй болезней; на 2-м — выбраны 197 пациенток с непрогнозируемым ответом и оценена его ассоциация с полиморфизмом гена FSHR; на 3-м — у 22 пациенток применен разработанный в ходе исследования алгоритм дифференцированного подхода к ОС.

Результаты

Результаты. Выделенные основные группы отличаются возрастом, эффективностью и количеством применяемых гонадотропинов. Частота непрогнозируемого ответа составила 42,8%. При сравнении оригинального фоллитропина альфа и его отечественного биоаналога эффективность составила 36,46 и 40,59% (p = 0,0511), соответственно. Генотип G/А полиморфизма гена FSHR ассоциирован с нормальным ответом; генотип А/А — с бедным ответом; генотип G/G — с гиперергическим ответом (p < 0,0001). Частота повторного непрогнозируемого ответа составила 21,3%, эффективность на цикл — 39,1% по результатам использования алгоритма.

Заключение

Заключение. Выделены три основные группы пациенток программ ЭКО для расчета требуемых доз гонадотропинов. Непрогнозируемый ОТ снижает эффективность программ ЭКО на 8,5%. Полиморфизм гена FSHR — значимый предиктор повторного непрогнозируемого ответа. Разработанный алгоритм дифференцированного подхода к ОС позволяет повысить эффективность программ ЭКО.

The paper identifies the main groups of patients in vitro fertilization (IVF) programs. The characterization of the unexpected (paradoxical) response and its association with the polymorphism of the FSHR gene is given. A comparative characteristic of СOS protocols with the original follitropin alpha and its domestic biosimilar is presented.

The aim of the study is to increase the effectiveness of IVF programs in patients with an unexpected response by developing a differentiated approach to ovarian stimulation.

Material and methods

Material and methods. At the 1st stage, 920 case histories were studied; at the 2nd, 197 patients were included — a characteristic of patients with an unexpected response and its association with FSHR gene polymorphism was given; at the 3rd, an algorithm for a differentiated approach to СOS was tested in 22 patients.

Results

Results. The main groups differ in age, efficacy, and the amount of gonadotropins. The frequency of the unexpected response was 42.8%. When comparing the original follitropin alpha and its domestic biosimilar, the effectiveness was 36.46 and 40.59% (p = 0.0511), respectively. Genotype G/A of the FSHR gene polymorphism is associated with a normal response; genotype A/A with a poor response; genotype G/G with a high response (p < 0.0001). The frequency of repeated unexpected response was 21.3%, the efficiency per cycle was 39.1% according to the results of testing the algorithm.

Conclusion

Conclusion. Three main groups of IVF patients have been identified to calculate the required doses of gonadotropins. An unexpected ovarian response reduces the effectiveness of IVF programs by 8.5%. Polymorphism of the FSHR gene is a significant predictor of a repeated unexpected response. The developed algorithm of the differentiated approach to the СOS makes it possible to increase the effectiveness of IVF programs.

экстракорпоральное оплодотворениебесплодиеовариальная стимуляциянепрогнозируемый (парадоксальный) овариальный ответполиморфизм гена FSHRфоллитропин альфабиоаналогрекомбинантный фолликулостимулирующий гормонin vitro fertilizationinfertilityovarian stimulationunexpected (paradoxical) ovarian responseFSHR gene polymorphismfollitropin alpharecombinant follicle stimulating hormonebiosimilarReferencesSzamatowicz M., Szamatowicz J. Proven and unproven methods for diagnosis and treatment of infertility. Advances in medical sciences. 2020;65(1):93–96.Szamatowicz M., Szamatowicz J. Proven and unproven methods for diagnosis and treatment of infertility. Advances in medical sciences. 2020;65(1):93–96.Корсак В.С., Смирнова А.А., Шурыгина О.В. Регистр ВРТ Общероссийской общественной организации «Российская ассоциация репродукции человека». Отчет за 2022 год. URL: https://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2022.pdfKorsak V.S., Smirnova A.A., Shurygina O.V. ART Register of RAHR. (In Russian)]. [Electronic resource. URL: https://www.rahr.ru/d_registr_otchet/RegistrVRT_2022.pdfЖелезнякова И.А., Волкова О.А., Федяев Д.В., Плахотник О.С., Мазуров А.М., Лазарева М.Л., Коценбина Е.В. Методика совершенствования модели оплаты медицинской помощи при бесплодии с использованием вспомогательных репродуктивных технологий в рамках реализации Программы государственных гарантий бесплатного оказания гражданам медицинской помощи на 2023 год и на плановый период 2024–2025 годов. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2023;45(2):23–31. DOI: 10.17116/medtech20234502123Zheleznyakova I.A., Volkova O.A., Fedyaev D.V., Plakhotnik O.S., Mazurov A.M., Lazareva M.L., Kotsenbina E.V. Improving the model of payment for medical care for infertility using assisted reproductive technologies in the program of state guarantees of free medical care to citizens for 2023 and 2024–2025. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2023;(2):23–31. (In Russian). DOI: 10.17116/medtech20234502123Перминова С.Г. и др. Непрогнозируемый «бедный» ответ на овариальную стимуляцию в программе экстракорпорального оплодотворения и возможности его преодоления. Акушерство и гинекология: Новости. Мнения. Обучения. 2024;12(1)(43):6–15.Perminova S.G. et al. The unpredictable “poor” response to ovarian stimulation in the in vitro fertilization program and the possibility of overcoming it. Obstetrics and gynecology: News. Opinions. Training. 2024;12(1)(43):6–15. (In Russian).Коган И.Ю., Гзгзян А.М., Лесик Е.А. Протоколы стимуляции яичников в циклах ЭКО. Руководство для врачей . М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017:128. ISBN 978-5-9704-4321-7. ISBN 978-5-9704-4321-7. (In Russian).Kogan I.Yu., Gzgzyan A.M., Lesik E.A. Ovarian stimulation protocols in IVF cycles. A guide for doctors. Moscow: GEOTAR-Media, 2017:128. ISBN 978-5-9704-4321-7. (In Russian).Abu-Musa A., Haahr T., Humaidan P. Novel Physiology and Definition of Poor Ovarian Response; Clinical Recommendations. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(6):2110. DOI: 10.3390/ijms21062110. PMID: 32204404; PMCID: PMC7139860.Abu-Musa A., Haahr T., Humaidan P. Novel Physiology and Definition of Poor Ovarian Response; Clinical Recommendations. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(6):2110. DOI: 10.3390/ijms21062110. PMID: 32204404; PMCID: PMC7139860.Sun L., Retka S., Lejeune C., Broyles D., Manzanera K. Age stratified Anti-Mullerian hormone (AMH) reference range evaluation in polycystic ovary syndrome women at reproductive age using an automated AMH assay. Poster. 2018.Sun L., Retka S., Lejeune C., Broyles D., Manzanera K. Age stratified Anti-Mullerian hormone (AMH) reference range evaluation in polycystic ovary syndrome women at reproductive age using an automated AMH assay. Poster. 2018.Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., Placido G., Esteves S.C. et al. Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil. Steril. 2016;105:1452–1453. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.005Alviggi C., Andersen C.Y., Buehler K., Conforti A., Placido G., Esteves S.C. et al. Poseidon Group (Patient-Oriented Strategies Encompassing Individualized Oocyte Number). A new more detailed stratification of low responders to ovarian stimulation: from a poor ovarian response to a low prognosis concept. Fertil. Steril. 2016;105:1452–1453. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2016.02.005Chen L., Wang H., Zhou H., Bai H., Wang T., Shi W. et al. Follicular output rate and follicle-to-oocyte index of low prognosis patients according to POSEIDON criteria: a retrospective cohort study of 32,128 treatment cycles. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:181. DOI: 0.3389/fendo.2020.00181Chen L., Wang H., Zhou H., Bai H., Wang T., Shi W. et al. Follicular output rate and follicle-to-oocyte index of low prognosis patients according to POSEIDON criteria: a retrospective cohort study of 32,128 treatment cycles. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2020;11:181. DOI: 0.3389/fendo.2020.00181Baldini G.M., Catino A., Palini S., Sciorio R., Ferri D., Vinciguerra M., Baldini D. The Polymorphism Asn680Ser on the FSH Receptor and Abnormal Ovarian Response in Patients with Normal Values of AMH and AFC. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:1080. DOI: 10.3390/ijms24021080Baldini G.M., Catino A., Palini S., Sciorio R., Ferri D., Vinciguerra M., Baldini D. The Polymorphism Asn680Ser on the FSH Receptor and Abnormal Ovarian Response in Patients with Normal Values of AMH and AFC. Int. J. Mol. Sci. 2023;24:1080. DOI: 10.3390/ijms24021080Возможности улучшения результативности программ экстракорпорального оплодотворения у «трудных» пациенток. Лечащий врач. 2019;(12):14–19.The possibilities of improving the effectiveness of in vitro fertilization programs in “diffi cult” patients. The attending physician. 2019;(12):14–19. (In Russian).Conforti A., Tüttelmann F., Alviggi C., Behre H.M., Fischer R., Hu L. et al. Longobardi S. Effect of Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors on Ovarian Stimulation Outcomes: A Delphi Consensus. Front Endocrinol. (Lausanne). 2022;12:797365. DOI: 10.3389/fendo.2021.797365. PMID: 35178027.Conforti A., Tüttelmann F., Alviggi C., Behre H.M., Fischer R., Hu L. et al. Longobardi S. Effect of Genetic Variants of Gonadotropins and Their Receptors on Ovarian Stimulation Outcomes: A Delphi Consensus. Front Endocrinol. (Lausanne). 2022;12:797365. DOI: 10.3389/fendo.2021.797365. PMID: 35178027.Parker Gaddis K.L., Dikmen S., Null D.J., Cole J.B., Hansen P.J. Evaluation of genetic components in traits related to superovulation, in vitro fertilization, and embryo transfer in Holstein cattle. J. Dairy Sci. 2017;100(4):2877–2891. DOI: 10.3168/jds.2016-11907. Epub 2017 Jan 26. PMID: 28131573.Parker Gaddis K.L., Dikmen S., Null D.J., Cole J.B., Hansen P.J. Evaluation of genetic components in traits related to superovulation, in vitro fertilization, and embryo transfer in Holstein cattle. J. Dairy Sci. 2017;100(4):2877–2891. DOI: 10.3168/jds.2016-11907. Epub 2017 Jan 26. PMID: 28131573.Камилова Д.П. Овчинникова М.М., Аблаева Е.Ш., Левиашвили М.М., Стулева Н.С.,Бройтман Е.И. и др. Эффективность применения биоаналогового фоллитропина альфа в реальной клинической практике: результаты наблюдательного исследования «Фоллитропин». Акушерство, гинекология и репродукция. 2021;15(1):5–21.Kamilova D.P., Ovchinnikova M.M., Ablyaeva E.Sh., Leviashvili M.M., Stuleva N.S., Broitman E.V., et al. An observational study «FOLLITROPIN» comparing the effi cacy of follitropin alpha biosimilar: the real-world data. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2021;15(1):5–21. (In Russian)Постановление Правительства Российской Федерации от 25.07.2024 г. №1009 «О внесении изменений в постановление Правительства Российской Федерации от 25.08.2014 г. №871» URL: http://publication.pravo.gov.ru/document/0001202407290030Resolution of the Government of the Russian Federation dated 07/25/2024 No. 1009 “On Amendments to the Resolution of the Government of the Russian Federation dated 08/25/2014 No. 871”. (In Russian). [Electronic resource]. URL: http://publication.pravo.gov.ru/document/0001202407290030Daolio J., Sperduti S., Casarini, L. et al. Spontaneous and iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome in the absence of FSHR mutations: a case report of two unexpected cases. BMC Med Genomics. 2023;16:45. DOI: 10.1186/s12920-023-01473-3Daolio J., Sperduti S., Casarini, L. et al. Spontaneous and iatrogenic ovarian hyperstimulation syndrome in the absence of FSHR mutations: a case report of two unexpected cases. BMC Med Genomics. 2023;16:45. DOI: 10.1186/s12920-023-01473-3

The authors declare that there are no conflicts of interest present.