clinmedКлиническая медицинаClinical Medicine (Russian Journal)0023-21492412-1339ООО «Медицинское информационное агентство»10.30629/0023-2149-2024-102-5-6-410-414clinmed-857Research ArticleОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИREVIEWS AND LECTURESмРНК-терапия как новый метод эффективного лечения редких наследственных заболеванийmRNA therapy effective treatment of rare hereditary diseaseshttps://orcid.org/0000-0003-4973-039XАйтбаевК. А.AitbaevK. A.

Айтбаев Кубаныч Авенович — д-р мед. наук, профессор, зав. лабораторией патологической физиологии и иммунологии НИИ молекулярной биологии и медицины, член правления Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана

Бишкек

Kubanych A. Aitbaev — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Laboratory of Pathological Physiology and Immunology, member of the Board of the Association of Specialists for Chronic Kidney Disease in Kyrgyzstan

Bishkek

https://orcid.org/0000-0001-8513-9279МуркамиловИ. Т.MurkamilovI. T.

Муркамилов Илхом Торобекович — д-р мед. наук, доцент кафедры факультетской терапии; доцент кафедры терапии № 2 медицинского факультета, председатель правления Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана

Бишкек

Ilkhom T. Murkamilov — Doctor of Medical Sciences, Associate Professor at the Department of Internal Medicine; Associate Professor of Therapy No. 2 at the Medical Faculty, Chairman of the board of the Association of Specialists in Chronic Kidney Disease in Kyrgyzstan

Bishkek

murkamilov.i@mail.ruhttps://orcid.org/0000-0002-2682-4417ФоминВ. В.FominV. V.

Фомин Виктор Викторович — д-р мед. наук, профессор, член-корр. РАН, зав. кафедрой факультетской терапии № 1 Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского, проректор по инновационной и клинической деятельности

Москва

Viktor V. Fomin — Doctor of Medical Sciences, Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Faculty Therapy №1 at N. V. Sklifosovsky Institute of Clinical Medicine, Vice-Rector for Innovation and Clinical Activity

Moscow

https://orcid.org/0000-0003-0632-6653ЮсуповФ. А.YusupovF. A.

Юсупов Фуркат Абдулахатович — д-р мед. наук, профессор, зав. каф. неврологии, нейрохирургии и психиатрии медицинского факультета, член правления Общества специалистов по хронической болезни почек Кыргызстана, главный невролог Южного региона Кыргызстана

Ош

Furkat A. Yusupov — Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry at the medical faculty, member of the Board of the Association of Specialists for Chronic Kidney Disease in Kyrgyzstan and chief neurologist in the southern region of Kyrgyzstan

Osh

Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и медициныКыргызстанScientific and Research Institute of Molecular Biology and MedicineKyrgyzstanКыргызская государственная медицинская академия им. И.К. Ахунбаева; ГОУ ВПО «Кыргызско-Российский Славянский университет имени первого Президента Российской Федерации Б.Н. Ельцина»КыргызстанI.K. Akhunbaev Kyrgyz State Medical Academy; Kyrgyz-Russian Slavic University named after the First President of the Russian Federation B.N. YeltsinKyrgyzstanФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)РоссияI.M. Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia (Sechenov University)Russian FederationОшский государственный университетКыргызстанOsh State UniversityKyrgyzstan2024071120241025-6410414Copyright © Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Юсупов Ф.А., 20242024Айтбаев К.А., Муркамилов И.Т., Фомин В.В., Юсупов Ф.А.Aitbaev K.A., Murkamilov I.T., Fomin V.V., Yusupov F.A.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.clinmedjournal.com/jour/article/view/857

мРНК-терапия, или лекарства на основе мРНК, которые появились благодаря вакцинам против SARS-CoV-2, прошли успешно доклинические проверки и находятся сегодня на различных стадиях клинических испытаний при лечении многих заболеваний, в том числе и редких метаболических нарушений. При редких генетических метаболических заболеваниях концепцию мРНК-терапии можно рассматривать в качестве альтернативы белково-заместительной терапии, при которой введенная экзогенная мРНК приводит к выработке полностью активного белка вместо нефункционального, а также осуществляет его адресную доставку в желаемый клеточный компартмент, такой как митохондрии или клеточная мембрана. Проведенные на животных моделях доклинические исследования некоторых редких наследственных заболеваний полностью подтвердили правомерность этой концепции. В данном мини-обзоре мы рассматриваем и обсуждаем указанные доклинические исследования эффективности и безопасности на нескольких моделях животных. Для всех рассматриваемых заболеваний терапия мРНК восстанавливала функциональный белок до терапевтически значимых уровней в органах-мишенях, приводила к устойчивым и воспроизводимым результатам после введения каждой дозы мРНК и хорошо переносилась, что подтверждается функциональными печеночными тестами, оцененными на животных моделях, включая нечеловекообразных приматов. Эти данные убедительно подтверждают перспективность клинической разработки мРНК-терапии для лечения различных редких метаболических нарушений.

mRNA therapy, or mRNA-based drugs that have emerged thanks to vaccines against SARS-CoV-2, have successfully passed preclinical tests and are currently at various stages of clinical trials in the treatment of many diseases, including rare metabolic disorders. In the case of rare genetic metabolic diseases, the concept of mRNA therapy can be considered as an alternative to protein replacement therapy, where exogenous mRNA leads to the production of a fully active protein instead of a non-functional one, and also delivers it to the desired cellular compartment, such as mitochondria or the cell membrane. Preclinical studies on animal models of some rare genetic diseases have fully confrmed the validity of this concept. In this mini-review, we examine and discuss the mentioned preclinical studies on efficacy and safety in several animal models. For all the diseases considered, mRNA therapy restored functional protein to therapeutically significant levels in target organs, led to stable and reproducible results after each dose of mRNA, and was well tolerated, as confirmed by functional liver tests evaluated in animal models, including non-human primates. These data convincingly confirm the potential of clinical development of mRNA therapy for the treatment of various rare metabolic disorders.

мРНК-терапияредкие наследственные заболеваниядоклинические исследованияmRNA therapyrare genetic diseasespreclinical studiesReferencesФедеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Еlectronic resource]. URL: https//minzdrav.gov.ru/documents//7025Федеральный закон от 21 ноября 2011 г. № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации». Еlectronic resource]. URL: https//minzdrav.gov.ru/documents//7025European Union. Regulation (EC) N°141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December1999 оn оrphan medicinal products. 2000. [Еlectronic resource]. URL: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:EN:PDFEuropean Union. Regulation (EC) N°141/2000 of the European Parliament and of the Council of 16 December1999 оn оrphan medicinal products. 2000. [Еlectronic resource]. URL: http://eurlex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2000:018:0001:0005:EN:PDFNational Institute of Health. Public Law 97–414 97th Congress. Jan 4, 1983. [Еlectronic resource]. URL: https://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdfNational Institute of Health. Public Law 97–414 97th Congress. Jan 4, 1983. [Еlectronic resource]. URL: https://history.nih.gov/research/downloads/PL97-414.pdfNguengang Wakap S., Lambert D.M., Olry A. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur. J. Hum. Genet. 2020;28:165–173. DOI: 10.1038/s41431-019-0508-0Nguengang Wakap S., Lambert D.M., Olry A. et al. Estimating cumulative point prevalence of rare diseases: analysis of the Orphanet database. Eur. J. Hum. Genet. 2020;28:165–173. DOI: 10.1038/s41431-019-0508-0Menon J., Vij M., Sachan D. et al. Pediatric metabolic liver diseases: Evolving role of liver transplantation. World J. Transplant. 2021;11(6):161–179. DOI: 10.5500/wjt.v11.i6.161Menon J., Vij M., Sachan D. et al. Pediatric metabolic liver diseases: Evolving role of liver transplantation. World J. Transplant. 2021;11(6):161–179. DOI: 10.5500/wjt.v11.i6.161Ferreira C.R., Cassiman D., Blau N. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. II. Metabolic liver diseases. Mol. Genet. Metab. 2019;127(2):117–121. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.04.002Ferreira C.R., Cassiman D., Blau N. Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. II. Metabolic liver diseases. Mol. Genet. Metab. 2019;127(2):117–121. DOI: 10.1016/j.ymgme.2019.04.002Elborn J.S. Cystic fibrosis. Lancet. 2016; 388(10059):2519–2531. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6Elborn J.S. Cystic fibrosis. Lancet. 2016; 388(10059):2519–2531. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)00576-6Shteinberg M., Haq I.J., Polineni D., Davies J.C. Cystic fibrosis. Lancet. 2021;397(10290):2195–2211. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32542-3Shteinberg M., Haq I.J., Polineni D., Davies J.C. Cystic fibrosis. Lancet. 2021;397(10290):2195–2211. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)32542-3Robinson E., MacDonald K.D., Slaughter K. et al. Lipid nanoparticle-delivered chemically modified mrna restores chloride secretion in cystic fibrosis. Molecular Therapy. 2018;26(8):2034–2046. DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.05.014Robinson E., MacDonald K.D., Slaughter K. et al. Lipid nanoparticle-delivered chemically modified mrna restores chloride secretion in cystic fibrosis. Molecular Therapy. 2018;26(8):2034–2046. DOI: 10.1016/j.ymthe.2018.05.014Miah K.M., Hyde S.C., Gill D.R. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev. Respir. Med. 2019;13(8):709–725. DOI: 10.1080/17476348.2019.1634547Miah K.M., Hyde S.C., Gill D.R. Emerging gene therapies for cystic fibrosis. Expert Rev. Respir. Med. 2019;13(8):709–725. DOI: 10.1080/17476348.2019.1634547Lichter-Konecki U., Vockley J. Phenylketonuria: current treatments and future developments. Drugs. 2019;79(5):495–500. DOI: 10.1007/s40265-019-01079-zLichter-Konecki U., Vockley J. Phenylketonuria: current treatments and future developments. Drugs. 2019;79(5):495–500. DOI: 10.1007/s40265-019-01079-zvan Spronsen F.J., Blau N., Harding C. et al. Phenylketonuria. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021;7:36. DOI: 10.1038/s41572-021-00267-0van Spronsen F.J., Blau N., Harding C. et al. Phenylketonuria. Nat. Rev. Dis. Primers. 2021;7:36. DOI: 10.1038/s41572-021-00267-0Cacicedo M.L., Weinl-Tenbruck C., Frank D. et al. Phenylalanine hydroxylase mRNA rescues the phenylketonuria phenotype in mice. Front Bioeng. Biotechnol. 2022;10:993298. DOI: 10.3389/fbioe.2022.993298Cacicedo M.L., Weinl-Tenbruck C., Frank D. et al. Phenylalanine hydroxylase mRNA rescues the phenylketonuria phenotype in mice. Front Bioeng. Biotechnol. 2022;10:993298. DOI: 10.3389/fbioe.2022.993298Perez-Garcia C.G., Diaz-Trelles R., Vega J.B. et al. Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria. Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2022;28:87–98. DOI: 10.1016/j.omtn.2022.02.020Perez-Garcia C.G., Diaz-Trelles R., Vega J.B. et al. Development of an mRNA replacement therapy for phenylketonuria. Mol. Ther. Nucleic. Acids. 2022;28:87–98. DOI: 10.1016/j.omtn.2022.02.020Almási T., Guey L.T., Lukacs C. et al. Systematic literature review and meta-analysis on the epidemiology of methylmalonic acidemia (MMA) with a focus on MMA caused by methylmalonyl-CoA mutase (mut) deficiency. Orphanet. J. Rare Dis. 2019;14(1):84. DOI: 10.1186/s13023-019-1063-zAlmási T., Guey L.T., Lukacs C. et al. Systematic literature review and meta-analysis on the epidemiology of methylmalonic acidemia (MMA) with a focus on MMA caused by methylmalonyl-CoA mutase (mut) deficiency. Orphanet. J. Rare Dis. 2019;14(1):84. DOI: 10.1186/s13023-019-1063-zFraser J.L., Venditti C.P. Methylmalonic and propionic acidemias: clinical management update. Curr. Opin. Pediatr. 2016;28(6):682– 693. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000422Fraser J.L., Venditti C.P. Methylmalonic and propionic acidemias: clinical management update. Curr. Opin. Pediatr. 2016;28(6):682– 693. DOI: 10.1097/MOP.0000000000000422An D., Schneller J.L., Frassetto A. et al. Systemic messenger RNA therapy as a treatment for methylmalonic acidemia. Cell Rep. 2017; 21(12):3548-3558. Erratum in Cell Rep. 2018;24(9):2520. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.081An D., Schneller J.L., Frassetto A. et al. Systemic messenger RNA therapy as a treatment for methylmalonic acidemia. Cell Rep. 2017; 21(12):3548-3558. Erratum in Cell Rep. 2018;24(9):2520. DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.081An D., Frassetto A., Jacquinet E. et al. Long-term efficacy and safety of mRNA therapy in two murine models of methylmalonic acidemia. EBioMedicine. 2019;45:519–528. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.07.003An D., Frassetto A., Jacquinet E. et al. Long-term efficacy and safety of mRNA therapy in two murine models of methylmalonic acidemia. EBioMedicine. 2019;45:519–528. DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.07.003Wongkittichote P., Ah Mew N., Chapman K.A. Propionyl-CoA carboxylase — A review. Mol. Genet. Metab. 2017;122(4):145–152. DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.10.002Wongkittichote P., Ah Mew N., Chapman K.A. Propionyl-CoA carboxylase — A review. Mol. Genet. Metab. 2017;122(4):145–152. DOI: 10.1016/j.ymgme.2017.10.002Jiang L., Park J.S., Yin L. et al. Dual mRNA therapy restores metabolic function in long-term studies in mice with propionic acidemia. Nat. Commun. 2020;11:5339. DOI: 10.1038/s41467-020-19156-3Jiang L., Park J.S., Yin L. et al. Dual mRNA therapy restores metabolic function in long-term studies in mice with propionic acidemia. Nat. Commun. 2020;11:5339. DOI: 10.1038/s41467-020-19156-3Sever S., Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I. et al. Glycogen storage disease type Ia: linkage of glucose, glycogen, lactic acid, triglyceride, and uric acid metabolism. J. Clin. Lipidol. 2012;6(6):596–600. DOI: 10.1016/j.jacl.2012.08.005Sever S., Weinstein D.A., Wolfsdorf J.I. et al. Glycogen storage disease type Ia: linkage of glucose, glycogen, lactic acid, triglyceride, and uric acid metabolism. J. Clin. Lipidol. 2012;6(6):596–600. DOI: 10.1016/j.jacl.2012.08.005Cao J., Choi M., Guadagnin E. et al. mRNA therapy restores euglycemia and prevents liver tumors in murine model of glycogen storage disease. Nat. Commun. 2021;12:3090. DOI: 10.1038/s41467-021-23318-2Cao J., Choi M., Guadagnin E. et al. mRNA therapy restores euglycemia and prevents liver tumors in murine model of glycogen storage disease. Nat. Commun. 2021;12:3090. DOI: 10.1038/s41467-021-23318-2Lichter-Konecki U., Caldovic L., Morizono H. et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. 2013 Aug 29 [updated 2022 May 26]. In: Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Gripp K.W., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. PMID: 24006547Lichter-Konecki U., Caldovic L., Morizono H. et al. Ornithine Transcarbamylase Deficiency. 2013 Aug 29 [updated 2022 May 26]. In: Adam M.P., Mirzaa G.M., Pagon R.A., Wallace S.E., Bean L.J.H., Gripp K.W., Amemiya A., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993–2023. PMID: 24006547Prieve M.G., Harvie P., Monahan S.D. et al. Targeted mRNA therapy for ornithine transcarbamylase deficiency. Mol. Ther. 2018;26(3):801–813. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.12.024Prieve M.G., Harvie P., Monahan S.D. et al. Targeted mRNA therapy for ornithine transcarbamylase deficiency. Mol. Ther. 2018;26(3):801–813. DOI: 10.1016/j.ymthe.2017.12.024

The authors declare that there are no conflicts of interest present.