clinmedКлиническая медицинаClinical Medicine (Russian Journal)0023-21492412-1339ООО «Медицинское информационное агентство»10.30629/0023-2149-2020-98-5-356-362clinmed-60Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSВозможности прогнозирования скорости прогрессирования фиброза печени у больных хроническим гепатитом ВPossibilities of predicting the rate of progression of liver fi brosis in patients with chronic hepatitis Bhttps://orcid.org/0000-0002-2973-3852УсыченкоЕ. Н.UsychenkoK. M.

Усыченко Екатерина Николаевна — канд. мед. наук, доцент кафедры инфекционных болезней

65062, Одесса

 Кateryna M. Usychenko — MD, PhD, associate professor of the department of infectious diseases

65062, Odessa

usichenko2006@gmail.comОдесский национальный медицинский университетУкраинаOdessa National Medical UniversityUkraine202029102020985356362Copyright © Усыченко Е.Н., 20202020Усыченко Е.Н.Usychenko K.M.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.clinmedjournal.com/jour/article/view/60

По последним оценкам ВОЗ, хроническая инфекция, вызванная вирусом гепатита В (HBV), является одной из основных причин смерти и инвалидизации больных с инфекционной патологией. Ежегодно в мире регистрируется от 780 тыс. до 1 млн летальных исходов в результате цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Патогенетические особенности течения и исходов хронического гепатита В определяются иммунологическими, генетическими факторами хозяина, а также молекулярно-биологической структурой вируса.

Целью выполненного пилотного исследования явилось изучение полиморфных локусов генов цитокинов SMAD7 (rs4939827), TNFα (rs1800620), IL-10 (rs1800896), IL-4 (rs2243250) и степени структурных изменений печени на основании неинвазивной методики Fibrotest у больных хроническим гепатитом В в рамках поиска возможных предикторов предрасположенности к быстрому прогрессированию фиброза печени.

Материал и методы

Материал и методы. В пилотное исследование был включен 41 пациент с ХГВ. Оценка морфологических изменений (стадия фиброза) проводилась методом неинвазивной диагностики Fibrotest, которая является альтернативой пункционной биопсии печени.

Результаты

Результаты. Было высказано предположение, что гомозиготные аллели СС IL-4 (rs2243250), GG TNFα (rs1800620), СС SMAD family member 7 (rs4939827) обладают протективным влиянием на течение хронического гепатита В, так как эти варианты аллельного полиморфизма генов цитокинов обнаружены преимущественно у пациентов с ХГВ со степенью фиброза F0–F1. Гетерозиготные генотипы СТ IL-4 (rs2243250) и GА TNFα (rs1800620), мутантный гомозиготный генотип ТТ SMAD family member 7 (rs4939827) имеют профибротическое влияние на течение ХГВ, так как они обнаружены преимущественно у пациентов с ХГВ со степенью фиброза F3.

Обсуждение

Обсуждение. Установленная взаимосвязь стадии фиброза печени по шкале METAVIR и полиморфизма генов цитокинов SMAD 7 (rs4939827), TNFα (rs1800620) и IL-4 (rs2243250) позволила сделать предположение о возможности создания прогностической шкалы для оценки индивидуального риска быстрого прогрессирования фиброза печени. Предложенная шкала за счет комплексной оценки полиморфизм аллелей генов цитокинов и стадии фиброза печени по шкале METAVIR дает возможность с высокой степенью достоверности осуществить индивидуальную оценку риска прогрессирования хронического гепатита и, возможно, составить персонифицированный план терапии пациента. Кодирование изученных полиморфизмов и последующий подсчет могут быть автоматизированы, что не требует значительных финансовых вложений.

According to recent WHO estimates, chronic HBV infection is one of the leading causes of death and disability in patients with infectious diseases. From 780 thousand to 1 million deaths are annually recorded in the world as a result of cirrhosis of the liver and hepatocellular carcinoma. Pathogenetic features of the course and outcomes of chronic hepatitis B are determined by the immunological, genetic factors of the host, as well as the molecular biological structure of the virus.

The aim of the pilot study was to study the polymorphic loci of the cytokine genes SMAD 7 (rs4939827), TNFα (rs1800620), IL-10 (rs1800896), IL-4 (rs2243250) and the degree of structural changes in the liver based on the non-invasive Fibrotest technique in patients with chronic hepatitis B as part of a search for possible predictors of predisposition to the rapid progression of liver fi brosis.

Material and methods

Material and methods. The pilot study included 41 patients with chronic hepatitis B. Assessment of morphological changes (stage of fi brosis) was carried out by the method of non-invasive diagnosis of Fibrotest, which is an alternative to puncture biopsy of the liver.

Results

Results. It has been suggested that homozygous SS alleles IL-4 (rs2243250), GG TNFα (rs1800620), SS SMAD family member 7 (rs4939827) have a protective eff ect on the course of chronic hepatitis B, as these variants of allelic polymorphism of cytokine genes were found mainly in patients with CHB with a degree of fi brosis F0-F1. The heterozygous genotypes CT IL-4 (rs2243250) and GA TNFα (rs1800620), the mutant homozygous TT genotype SMAD family member 7 (rs4939827) have a profi brotic eff ect on the course of chronic hepatitis B, as they are found mainly in patients with chronic hepatitis B with degree of fi brosis F3.

Discussion

Discussion. The established relationship between the liver fi brosis stage according to the METAVIR scale and the polymorphism of the cytokine genes SMAD 7 (rs4939827), TNFα (rs1800620) and IL-4 (rs2243250) made it possible to create a prognostic scale for assessing the individual risk of rapid progression of liver fi brosis. The proposed scale, due to a comprehensive assessment of the polymorphism of cytokine gene alleles and the stage of liver fi brosis using the METAVIR scale, makes it possible to carry out an individual assessment of the risk of progression of chronic hepatitis and, possibly, draw up a personalized treatment plan for the patient. Coding of the studied polymorphisms and subsequent counting can be automated, which does not require signifi cant fi nancial investments.

хронический гепатит Вфиброз печенипрогнозаллельный полиморфизм генов цитокинов SMAD 7 (rs4939827)TNFα (rs1800620)IL-10 (rs1800896)IL-4 (rs2243250)chronic hepatitis Bliver fi brosisprognosisallelic polymorphism of cytokine genes SMAD 7 (rs4939827)TNFα (rs1800620)IL-10 (rs1800896)IL-4 (rs2243250)ReferencesЧуланов В.П., Зуева А.П., Костюшев Д.С. и др. Гепатит С стал излечим. Гепатит В — следующий? Терапевтический архив. 2017;11:4–13. DOI: 10.17116/terarkh201789114-13.Chulanov V.P., Zueva A.P., Kostjushev D.S. et al. Hepatitis C has become curable. Hepatitis B — next? Terapevticheskiy arhiv. 2017;11:4–13. DOI: 10.17116/terarkh201789114-13 (in Russian).Бакулин И.Г., Хийменова Т.Ю., Сидорова И.О. Лечение больных с циррозом печени HBV-этиологии: успехи, нерешенные вопросы. Терапевтический архив. 2013;12:114–8.Bakulin I.G., Hijmenova T.Ju., Sidorova I.O. Treatment of patients with liver cirrhosis HBV — etiology: successes, unresolved issues. Terapevticheskiy arhiv. 2013;12:114–8. (in Russian)Kounbil L., Karajannis P. The epidemic control of hepatitis B virus modulates the outcome of infection. Frontiers in Microbiology. 2015;6:49. DOI: 10.3389/fmicb.2015.01491.Kounbil L., Karajannis P. The epidemic control of hepatitis B virus modulates the outcome of infection. Frontiers in Microbiology. 2015;6:149. DOI: 10.3389/fmicb.2015.01491.European association for study of the liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2017;67:370–98.European association for study of the liver. EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of hepatitis B virus infection. J. Hepatology. 2017;67:370–98.Bremer C., Glebe D. The Molecular Virology of hepatitis B virus. Seminar in Liver Disease. 2013;33(2):103–12. DOI: 10.1055/s0033-1345717.Bremer C., Glebe D. The Molecular Virology of hepatitis B virus. Seminar in Liver Disease. 2013;33(2):103–12. DOI: 10.1055/s0033-1345717.Busca A., Kumar A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection. Virolo. J. 2014;11:1–8. DOI: 10,1186/1743-422X11-22.Busca A., Kumar A. Innate immune responses in hepatitis B virus (HBV) infection. Virology J. 2014;11:1–8. DOI: 10,1186 / 1743- 422X-11-22.Nassal M. HBVcccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64(12):1972–84. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309809.Nassal M. HBVcccDNA: viral persistence reservoir and key obstacle for a cure of chronic hepatitis B. Gut. 2015;64(12):1972–84. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309809.Yang H.-C., Kao J.-H. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical signifi cance. Emerging Microles and Infections. 2014;3(9):e64. DOI: 10.1038/emi.2014.64.Yang H.-C., Kao J.-H. Persistence of hepatitis B virus covalently closed circular DNA in hepatocytes: molecular mechanisms and clinical signifi cance. Emerging Microles and Infections. 2014;3(9):e64. DOI: 10.1038/emi.2014.64Li H., Yang F., Gao B. et al. Hepatitis B virus infection in hepatocellular carcinoma tissues upregulates expression of DNA methyltransferases. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(3):4175–85.Li H., Yang F., Gao B. et al. Hepatitis B virus infection in hepatocellular carcinoma tissues upregulates expression of DNA methyltransferases. J. Clin. Exp. Med. 2015;8(3):4175–85.Wang L., Wang K., Zou Z.Q. Crosstalk between innate and adaptive immunity in hepatitis B virus infection. World J. Нepatol. 2015;7:2980–91. DOI: 10.4254/wjh.v7.i30.2980.Wang L., Wang K., Zou Z.Q. Crosstalk between innate and adaptive immunity in hepatitis B virus infection. World J. Нepatol. 2015;7:2980–91. DOI: 10.4254/wjh.v7.i30.2980.Pei R.J., Chen X.W., Lu M.J. Control of hepatitis B virus replication by interferons and Toll-like receptor signaling pathways. World J. Gastroenterol. 2014;7;20(33):11618–29. DOI: 10.3748/wjg.v20. i33.11618.Pei R.J., Chen X.W., Lu M.J. Control of hepatitis B virus replication by interferons and Toll-like receptor signaling pathways. World J. Gastroenterol. 2014;7;20(33):11618–29. DOI: 10.3748/wjg.v20. i33.11618.Rehermann B. Natural Killer Cells in Viral Hepatitis. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2015;1(6):578–88. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2015.09.004.Rehermann B. Natural Killer Cells in Viral Hepatitis. Cell Mol. Gastroenterol. Hepatol. 2015;1(6):578–88. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2015.09.004.Funk E., Kottilil S., Gilliam B., Talwani R. Tickling the TLR7 to cure viral hepatitis. J. Transl. Med. 2014;14;12:129. DOI: 10.1186/1479- 5876-12-129.Funk E., Kottilil S., Gilliam B., Talwani R. Tickling the TLR7 to cure viral hepatitis. J. Transl. Med. 2014;14;12:129. DOI: 10.1186/1479- 5876-12-129.Gane E.J., Lim Y.S., Gordon S.C. et al. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2015;63(2):320–8. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.037. Epub 2015 Feb 27.Gane E.J., Lim Y.S., Gordon S.C., Visvanathan K., Sicard E., Fedorak R.N. et al. The oral toll-like receptor-7 agonist GS-9620 in patients with chronic hepatitis B virus infection. J. Hepatol. 2015;63(2):320– 8. DOI: 10.1016/j.jhep.2015.02.037. Epub 2015 Feb 27.Балмасова И.П., Сепиашвили Р.И., Малова Е.С. Молекулярная биология вируса гепатита В и иммунопатогенез хронического вирусного гепатита В. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2016;(2):119–26. DOI: 10.36233/0372-9311- 2016-2-119-126.Balmasova I.P., Sepiashvili R.I., Malova E.S. Molecular biology of hepatitis B virus and mmunopathogenesis of chronic viral hepatitis B. Zhurnal mikrobiologii, jepidemiologii i immunobiologii. 2016;(2):119–26. DOI: 10.36233/0372-9311-2016-2-119-126 (in Russian).Гариб Ф.Ю., Ризопулу А.П. Стратегия иммунной эвазии патогенов: супрессия иммунного ответа путем активирования Т-регуляторных клеток хозяина. Иммунология. 2016;37(1);35– 46. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-1-35-46Garib F. Ju., Rizopulu A.P. Pathogen immune evasion strategy: suppressing the immune response by activating host T-regulatory cells. Immunologija. 2016;37(1);35–46. DOI: 10.18821/0206-4952-2016- 37-1-35-46 (in Russian).Liston A, Gray D.H. Homeostatic control of regulatory T-cell diversity. Nat. Rev. Immunol. 2014;14(3):154–65. DOI: 10.1038/nri3605.Liston A., Gray D.H. Homeostatic control of regulatory T-cell diversity. Nat. Rev. Immunol. 2014;14(3):154–65. DOI: 10.1038/nri3605.Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и лечении болезней человека. СПб.: Фолиант, 2018.Simbirtsev A.S. Cytokines in the pathogenesis and treatment of human diseases. 2018. St. Petersburg: FOLIANT (in Russian)Шевченко А.В., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф. и др. Конституциональные основы уровней спонтанной и индуцированной продукции цитокинов TNF-αA, IL-1β, IL-4, IL-6 И IL-10 у здоровых лиц европеоидного населения России. Иммунология. 2016;37(5);232–8. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238Shevchenko A.V., Konenkov V.I., Prokof'ev V.F. et al. The constitutional basis of the levels of spontaneous and induced production of cytokines TNF-αA, IL-1β, IL-4, IL-6, and IL-10 in healthy individuals of the Caucasian European population. Immunologija. 2016;37(5);232–8. DOI: 10.18821/0206-4952-2016-37-5-232-238 (in Russian).Trautwein C., Friedman S.L., Schuppan D., Pinzani M. Hepatic fi brosis: Concept to treatment. J. Hepatol. 2015;62(1):15–24. DOI:10.1016/j.jhep.2015.02.039.Trautwein C., Friedman S.L., Schuppan D., Pinzani M. Hepatic fi brosis: Concept to treatment. J. Hepatol. 2015;62(1):15–24. DOI:10.1016/j.jhep.2015.02.039.Николаева Л.И., Колотвин А.В., Самоходская Л.М. и др. Анализ влияния генетических факторов вируса гепатита С и полиморфизма генов инфицированных людей на развитие фиброза печени. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012;5:7–13.Nikolaeva L.I., Kolotvin A.V., Samohodskaja L.M. et al. Analysis of the infl uence of hepatitis C virus genetic factors and the polymorphism of genes of infected people on the development of liver fi brosis. Jepidemiologija i infekcionnye bolezni. 2012;5:7–13. (in Russian)Мороз Л.В., Яцик І.В., Очередько О.М., Лівшиць Л.А., Пампуха В.М. Спосіб прогнозування темпу прогресування фіброзу печінки у хворих на хронічний гепатит С. Патент № 2015 03954 103143; 2015Moroz L.V., Jacik І.V., Ochered'ko O.M., Lіvshic' L.A., Pampuha V.M. Method for predicting rate of progression of liver fi brosis in patients with chronic hepatitis C. Patent RF № 2015 03954 103143; 2015 (in Ukrainian).Macias M.J., Martin-Malpartida P., Massagué J. Structural determinants of Smad function in TGF-β signaling. Trends Biochem. Sci. 2015;40(6):296–308. DOI: 10.1016/j.tibs.2015.03.012Macias M.J., Martin-Malpartida P., Massagué J. Structural determinants of Smad function in TGF-β signaling. Trends Biochem. Sci. 2015;40(6):296–308. DOI: 10.1016/j.tibs.2015.03.012.Feng T., Dzieran J., Yuan X., Dropmann A., Maass T. et al. Hepatocyte-specifi c Smad7 deletion accelerates DEN-induced HCC via activation of STAT3 signaling in mice Oncogenesis. 2017;6(1):e294. DOI: 10.1038/oncsis.2016.85Feng T., Dzieran J., Yuan X. at al. Hepatocyte-specifi c Smad7 deletion accelerates DEN-induced HCC via activation of STAT3 signaling in mice. Oncogenesis. 2017;6(1):e294. doi: 10.1038/oncsis.2016.85.

The authors declare that there are no conflicts of interest present.