clinmedКлиническая медицинаClinical Medicine (Russian Journal)0023-21492412-1339ООО «Медицинское информационное агентство»10.30629/0023-2149-2021-99-2-121-127clinmed-196Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯORIGINAL INVESTIGATIONSВоздействие терапии с мелатонином на показатели оксидативного статуса при хронической болезни почек при сахарном диабете 2-го типаThe effect of combined melatonin therapy on indicators of oxidative status in chronic kidney disease developing in type 2 diabetes mellitushttps://orcid.org/0000-0002-4438-9201ПоповС. С.PopovS. S.

394036, Воронеж

394036, Voronezh

АнуфриеваЕ. И.AnufrievaE. I.

394036, Воронеж

394036, Voronezh

https://orcid.org/0000-0002-8855-5515КрыльскийЕ. Д.KrylskiyE. D.

Евгений Дмитриевич Крыльский — кандидат биологических наук

Воронеж, 394018

Evgenii D. Krylskiy — MD, PhD.

394018, Voronezh

evgenij.krylsky@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-9234-8124ШульгинК. К.ShulginK. K.

Воронеж, 394018

394018, Voronezh

https://orcid.org/0000-0002-7412-9988ВеревкинА. Н.VerevkinA. N.

Воронеж, 394018

394018, Voronezh

https://orcid.org/0000-0003-2454-0397ПашковА. Н.PashkovA. N.

394036, Воронеж

394036, Voronezh

БолотскихВ. И.BolotskikhV. I.

394036, Воронеж

394036, Voronezh

ВолынкинаА. П.VolynkinaA. P.

394036, Воронеж

394036, Voronezh

ФГБОУ ВО «Воронежский государственный медицинский университет им. Н.Н. Бурденко» Минздрава РоссииРоссияVoronezh State Medical University named after Burdenko N.N.Russian FederationФГБОУ ВО «Воронежский государственный университет»РоссияVoronezh State UniversityRussian Federation202102072021992121127Copyright © Попов С.С., Ануфриева Е.И., Крыльский Е.Д., Шульгин К.К., Веревкин А.Н., Пашков А.Н., Болотских В.И., Волынкина А.П., 20212021Попов С.С., Ануфриева Е.И., Крыльский Е.Д., Шульгин К.К., Веревкин А.Н., Пашков А.Н., Болотских В.И., Волынкина А.П.Popov S.S., Anufrieva E.I., Krylskiy E.D., Shulgin K.K., Verevkin A.N., Pashkov A.N., Bolotskikh V.I., Volynkina A.P.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://www.clinmedjournal.com/jour/article/view/196

Хроническая болезнь почек (ХБП) — основная причина развития терминальной почечной недостаточности и является осложнением сахарного диабета (СД), ключевую роль в патогенезе которого играет окислительный стресс. В связи с этим представляется целесообразным использование в терапии ХБП препаратов с антиоксидантной активностью.

Цель работы

Цель работы. Оценить воздействие комбинированной терапии с мелатонином на клинико-биохимические показатели развития патологии, концентрацию пигментного эпителиального фактора (PEDF) и оксидативный статус пациентов с ХБП, развивающейся при СД 2-го типа.

Материал и методы

Материал и методы. В исследовании принимали участие 60 человек с ХБП, развивающейся на фоне СД 2-го типа. Больные были разделены на 2 группы численностью 30 человек каждая. 1-я группа пациентов находилась на базисном лечении; 2-я группа участников дополнительно к базисной терапии получала 2 мг мелатонина. Контрольную группу составили 65 практически здоровых лиц с нормальными показателями общего и биохимического анализов крови. В ходе работы был осуществлен анализ клинико-биохимических показателей развития патологии, уровня PEDF методом иммуноферментного анализа, активности свободнорадикального окисления методом железоиндуцированной биохемилюминесценции (БХЛ) и концентрации восстановленного глутатиона (GSH) у участников исследования.

Результаты

Результаты. Применение мелатонина на фоне базисного лечения способствовало более существенному снижению интенсивности свободнорадикального окисления и уровня PEDF, а также возрастанию содержания GSH и общей антиоксидантной активности у больных ХБП. Наблюдаемые изменения сопровождались сдвигами показателей протеинурии, гликемии и концентрации мочевины в направлении показателей группы здоровых добровольцев.

Заключение

Заключение. Полученные результаты были, по-видимому, обусловлены более существенным снижением уровня окислительного стресса у пациентов, дополнительно получавших мелатонин, для которого характерно наличие антиокислительной активности. Улучшение оксидативного статуса у пациентов второй группы при этом отражалось на степени изменений клинико-биохимических показателей развития патологии.

Chronic kidney disease (CKD) is the main cause of end-stage renal failure and is a complication of diabetes mellitus (DM). Oxidative stress plays the key role in its pathogenesis. In this regard, the use of drugs with antioxidant effect in DN therapy seems to be reasonable.

Objective

Objective. In the course of this work, the effect of combination melatonin therapy on the biochemical parameters of the pathology development, concentration of pigment epithelial factor (PEDF) and the oxidative status of patients with CKD developing in type II diabetes was assessed.

Material and methods

Material and methods. The study involved 60 people with CKD developing in type II diabetes. The patients were divided into 2 groups; each group included 30 people. The first group of patients underwent basic treatment; the second group of participants was given 2 mg of melatonin in addition to the basic therapy. The control group consisted of 65 apparently healthy individuals with normal indicators of general and biochemical blood tests. In the course of the work, the analysis of biochemical indicators of the pathology development, level of PEDF by enzyme immunoassay, the activity of free radical oxidation by the method of iron-induced biochemiluminescence (BCL) and the concentration of reduced glutathione (GSH) in the study participants was carried out.

Results

Results. The addition of melatonin to basic treatment led to a more signifi cant decrease in the intensity of free radical-induced oxidation and the level of PEDF, as well as an increase in the GSH content and general antioxidant eff ect in patients with CKD. The observed changes were accompanied by shifts in the indicators of proteinuria, hyperglycemia and urea concentration close to the ones detected in healthy volunteers group.

Conclusion

Conclusion. The results obtained were, apparently, due to a more signifi cant decrease in the level of oxidative stress in patients who additionally received melatonin, which is characterized by the presence of antioxidant activity. An improvement in the oxidative status in patients of the second group was linked with the degree of changes in the clinical and biochemical parameters of pathology.

хроническая болезнь почексахарный диабет 2-го типапигментный эпителиальный факторокислительный стрессоксидативный статусмелатонинchronic kidney diseasetype II diabetes mellituspigment epithelial factoroxidative stressoxidative statusmelatoninReferencesWebster A.C., Nagler E.V., Morton R.L., Masson O. Chronic Kidney Disease. The Lancet. 2017;389(10075):25–31. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5Webster A.C., Nagler E.V., Morton R.L., Masson O. Chronic Kidney Disease. The Lancet. 2017;389(10075):25–31. DOI: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5Huang C., Zhang L., Shi Y., Yi H., Zhao Y., Chen J., Pollock C.A., Chen X.M. The KCa3.1 blocker TRAM34 reverses renal damage in a mouse model of established diabetic nephropathy. PLoS One. 2018;13(2):e0192800. DOI: 10.1371/journal.pone.0192800Huang C., Zhang L., Shi Y., Yi H., Zhao Y., Chen J., Pollock C.A., Chen X.M. The KCa3.1 blocker TRAM34 reverses renal damage in a mouse model of established diabetic nephropathy. PLoS One. 2018;13(2):e0192800. DOI: 10.1371/journal.pone.0192800Горина Е.И., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Попов С.С., Панченко Л.Ф., Сафонова О.А. Воздействие бигуанидиновых производных на развитие оксидативного стресса при гипергликемии у крыс. Биомедицинская химия. 2018;64(3):261–267. DOI 10.18097/PBMC20186403261Gorina E.I., Popova T.N., SHul’gin K.K., Popov S.S., Panchenko L.F., Safonova O.A. The effect of biguanide derivatives on oxidative stress in rats with hyperglycemia. Biomedicinskaya himiya. 2018;64(3):261–267. (in Russian). DOI 10.18097/PBMC20186403261Calabrese V., Cornelius C., Leso V., Trovato-Salinaro A., Ventimiglia B., Cavallaro M. et al. Oxidative stress, glutathione status, sir tuin and cellular stress response in type 2 diabetes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Basis of Disease. 2012; 1822(5):729–736. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.12.003Calabrese V., Cornelius C., Leso V., Trovato-Salinaro A., Ventimiglia B., Cavallaro M. et al. Oxidative stress, glutathione status, sir tuin and cellular stress response in type 2 diabetes. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Molecular Basis of Disease. 2012; 1822(5):729–736. DOI: 10.1016/j.bbadis.2011.12.003Cheung C.Y.Y., Lee C.H., Tang C.S., Xu A., Au K.W., Fong C.H.Y., et al. Genetic regulation of Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF): An exome-chip association analysis in Chinese subjects with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019;68(1):198–206. DOI: 10.2337/db18-0500Cheung C.Y.Y., Lee C.H., Tang C.S., Xu A., Au K.W., Fong C.H.Y., et al. Genetic regulation of Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF): An exome-chip association analysis in Chinese subjects with Type 2 Diabetes. Diabetes. 2019;68(1):198–206. DOI: 10.2337/db18-0500Hui E., Yeung C.Y., Lee P.C., Woo Y.C., Fong C.H., Chow W.S., Xu A., Lam K.S. Elevated circulating pigment epithelium-derived factor predicts the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):E2169– 2177. DOI: 10.1210/jc.2014-2235Hui E., Yeung C.Y., Lee P.C., Woo Y.C., Fong C.H., Chow W.S., Xu A., Lam K.S. Elevated circulating pigment epithelium-derived factor predicts the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):E2169– 2177. DOI: 10.1210/jc.2014-2235Агарков А.А., Попова Т.Н., Матасова Л.В., Попов С.С., Искусных И.Ю., Склярова Е.И. Оценка степени фрагментации ДНК, активности аконитатгидратазы и уровня цитрата при сахарном диабете 2 типа у крыс и введении мелатонина. Российский медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2012;20(3):21–26. DOI: 10.17816/PAVLOVJ2012321-26Agarkov A.A., Popova T.N., Ma tasova L.V., Popov S.S., Iskusnykh I.Y., Sklyarova E.I. Estima tion of DNA fragmentation, aconitase activity and citrate level under type 2 diabetes at rat and introduction of melatonin. Rossijskij mediko-biologicheskij vestnik im. akademika I.P. Pav - lova. 2012;20(3):21–26. (in Russian). DOI: 10.17816/PAVLOVJ2012321-26Горбенко М.В., Попова Т.Н., Шульгин К.К., Попов С.С. Влияние мелаксена и вальдоксана на активность глутатионовой антиоксидантной системы и НАДФН-генерирующих ферментов в сердце крыс при экспериментальном гипертиреозе. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2013;76(10):12–15. DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-10-12-15Gorbenko M.V., Popova T.N., Shulgin K.K., Popov S.S. Eff ects of melaxen and valdoxan on the activity of glutathione antioxidant system and NADPH-producing enzymes in rat heart under experimental hyperthyroidism conditions. Eksperimental’naya i klinicheskaya farmakologiya. 2013;76(10):12–15. (in Russian). DOI: 10.30906/0869-2092-2013-76-10-12-15Попов С.С., Пашков А.Н., Золоедов В.И., Шведов Г.И. Применение мелатонина в комбинированной терапии при лечении лекарственного гепатита. Клиническая медицина. 2013;91(3):50–53.Popov S.S., Pashkov A.N., Zoloedov V.I., Shvedov G.I. The use of melatonin in combination therapy in the treatment of drug hepatitis. Klinicheskaya medicina. 2013;91(3):50–53. (in Russian)Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups. Arch. Biochem. Biophys.1959;82(1):70–77. DOI: 10.1016/0003-9861(59)90090-6Ellman G.L. Tissue sulfhydryl groups. Arch. Biochem. Biophys.1959;82(1):70–77. DOI: 10.1016/0003-9861(59)90090-6Артюхов В.Г., Калаева В.А., Холявка М.Г. Поиск, систематизация, обработка и анализ информации в биофизических и биологических исследованиях. Воронеж: Издательский дом ВГУ. 2018:125.Artyuhov V.G., Kalaeva V.A., Holyavka M.G. Search, systematization, processing and analysis of information in biophysical and biological research. Voronezh: Izdatel’skij dom VGU. 2018:125. (in Russian)Har R., Scholey J.W., Daneman D., Mahmud F.H., Dekker R., Lai V. et al. The eff ect of renal hyperfi ltration on urinary infl ammatory cytokines/chemokines in patients with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56(5):1166–1173. DOI: 10.1007/s00125-013-2857-5Har R., Scholey J.W., Daneman D., Mahmud F.H., Dekker R., Lai V. et al. The eff ect of renal hyperfi ltration on urinary infl ammatory cytokines/chemokines in patients with uncomplicated type 1 diabetes mellitus. Diabetologia. 2013;56(5):1166–1173. DOI: 10.1007/s00125-013-2857-5Galvan D.L., Green N.H., Danesh F.R. The hallmarks of mitochondrial dysfunction in chronic kidney disease. Kidney International. 2017;92(5):1051–1057. DOI: 10.1016/j.kint.2017.05.034.Galvan D.L., Green N.H., Danesh F.R. The hallmarks of mitochondrial dysfunction in chronic kidney disease. Kidney International. 2017;92(5):1051–1057. DOI: 10.1016/j.kint.2017.05.034.Tan D.X., Manchester L.C., Esteban-Zubero E., Zhou Z., Reiter R.J. Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism. Molecules. 2015;20(10):18886–18906. DOI: 10.3390/molecules20101888Tan D.X., Manchester L.C., Esteban-Zubero E., Zhou Z., Reiter R.J. Melatonin as a Potent and Inducible Endogenous Antioxidant: Synthesis and Metabolism. Molecules. 2015;20(10):18886–18906. DOI: 10.3390/molecules20101888He X., Cheng R., Benyajati S., Ma J.X. PEDF and its roles in physiological and pathological conditions: implication in diabetic and hypoxia-induced angiogenic diseases. Clin. Sci. (Lond). 2015;128(11):805–823. DOI: 10.1042/CS20130463He X., Cheng R., Benyajati S., Ma J.X. PEDF and its roles in physiological and pathological conditions: implication in diabetic and hypoxia-induced angiogenic diseases. Clin. Sci. (Lond). 2015;128(11):805–823. DOI: 10.1042/CS20130463Ishibashi Y., Matsui T., Taira J., Higashimoto Y., Yamagishi S. Protective role of PEDF-derived synthetic peptide against experimental diabetic nephropathy. Horm. Metab. Res. 2016;48(9):613–619. DOI: 10.1055/s-0042-108448Ishibashi Y., Matsui T., Taira J., Higashimoto Y., Yamagishi S. Protective role of PEDF-derived synthetic peptide against experimental diabetic nephropathy. Horm. Metab. Res. 2016;48(9):613–619. DOI: 10.1055/s-0042-108448Rubin A., Salzberg A.C., Imamura Y., Grivitishvilli A., Tombran-Tink J. Identifi cation of novel targets of diabetic neph ropathy and PEDF peptide treatment using RNA-seq. BMC Genomics.2016;17(1):936. DOI: 10.1186/s12864-016-3199-8Rubin A., Salzberg A.C., Imamura Y., Grivitishvilli A., Tombran-Tink J. Identifi cation of novel targets of diabetic neph ropathy and PEDF peptide treatment using RNA-seq. BMC Genomics.2016;17(1):936. DOI: 10.1186/s12864-016-3199-8He Y., Leung K.W., Ren Y., Pei J., Ge J., Tombran-Tink J. PEDF improves mitochondrial function in RPE cells during oxidative stress. Invest. Ophthalmol. Vis Sci.2014;55:6742–6755. DOI: 10.1167/iovs.14-14696He Y., Leung K.W., Ren Y., Pei J., Ge J., Tombran-Tink J. PEDF improves mitochondrial function in RPE cells during oxidative stress. Invest. Ophthalmol. Vis Sci.2014;55:6742–6755. DOI: 10.1167/iovs.14-14696Yamagishi S., Nakamura K., Ueda S., Kato S., Imaizumi T. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) blocks angiotensin II signaling in endothelial cells via suppression of NADPH oxidase: a novel antioxidative mechanism of PEDF. Cell. Tissue Res. 2005;320(3):437– 445. DOI: 10.1007/s00441-005-1094-8Yamagishi S., Nakamura K., Ueda S., Kato S., Imaizumi T. Pigment epithelium-derived factor (PEDF) blocks angiotensin II signaling in endothelial cells via suppression of NADPH oxidase: a novel antioxidative mechanism of PEDF. Cell. Tissue Res. 2005;320(3):437– 445. DOI: 10.1007/s00441-005-1094-8Yoshida T., Akiba J., Matsui T., Nakamura K., Hisamoto T., Abe M. et al. Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF) prevents hepatic fat storage, infl ammation, and fi brosis in dietary steatohepatitis of mice. Dig. Dis. Sci. 2017;62(6):1527–1536. DOI: 10.1007/s10620-017-4550-xYoshida T., Akiba J., Matsui T., Nakamura K., Hisamoto T., Abe M. et al. Pigment Epithelium-Derived Factor (PEDF) prevents hepatic fat storage, infl ammation, and fi brosis in dietary steatohepatitis of mice. Dig. Dis. Sci. 2017;62(6):1527–1536. DOI: 10.1007/s10620-017-4550-xLi X.H., Wang H.P., Tan J., Wu Y.D., Yang M., Mao C.Z. et al. Loss of pigment epithelium-derived factor leads to ovarian oxidative damage accompanied by diminished ovarian reserve in mice. Life Sciences. 2019;216:129–139. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.11.015Li X.H., Wang H.P., Tan J., Wu Y.D., Yang M., Mao C.Z. et al. Loss of pigment epithelium-derived factor leads to ovarian oxidative damage accompanied by diminished ovarian reserve in mice. Life Sciences. 2019;216:129–139. DOI: 10.1016/j.lfs.2018.11.015Hui E., Yeung C.Y., Lee P.C., Woo Y.C., Fong C.H., Chow W.S., Xu A., Lam K.S. Elevated circulating pigment epithelium-derived factor predicts the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):E2169– 2177. DOI: 10.1210/jc.2014-2235Hui E., Yeung C.Y., Lee P.C., Woo Y.C., Fong C.H., Chow W.S., Xu A., Lam K.S. Elevated circulating pigment epithelium-derived factor predicts the progression of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2014;99(11):E2169– 2177. DOI: 10.1210/jc.2014-2235Ozdemir G., Ergün Y., Bakariş S., Kılınç M., Durdu H., Ganiyusufoğlu E. Melatonin prevents retinal oxidative stress and vascular changes in diabetic rats. Eye (Lond). 2014;28(8):1020–1027. DOI: 10.1038/eye.2014.127Ozdemir G., Ergün Y., Bakariş S., Kılınç M., Durdu H., Ganiyusufoğlu E. Melatonin prevents retinal oxidative stress and vascular changes in diabetic rats. Eye (Lond). 2014;28(8):1020–1027. DOI: 10.1038/eye.2014.127

The authors declare that there are no conflicts of interest present.